メカミルアミンは、ニコチン性受容体への拮抗作用を介してCA1-CA3海馬における発作様活性を阻害します

海馬ネットワーク機能のコリン作動性変調は、複数の行動および認知状態に関係しています。ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体の活性化は、海馬の神経興奮性、シナプス伝達、リズミカルな振動に影響を与えます。この作業では、グルタミン酸とGABAの伝播とは独立して海馬てんかん活性を維持するコリン作動系の能力を研究しました。AMPA、NMDA、およびGABA受容体拮抗薬を含むACSFを使用した海馬スライスの灌流中に、CA3とCA1の同時フィールドポテンシャル記録が得られました。これらの条件下では、CA3とCA1の間で同期している自発的てんかん型放電が記録されました。てんかん型放電は、カルシウムチャネルブロッカーCD2+の添加によりブロックされ、CA3とCA1の間の外科的切断の後、CA1で消失しました。コリン作動性拮抗薬メカミルアミンはCa3-Ca1同期てんかん様の排出を廃止し、α7およびα4β2NACHR、MLAおよびDHβEの拮抗薬は効果がありませんでした。我々の結果は、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が、AMPA、NMDA、およびGABA伝達とは独立してCa3-Ca1同期てんかん様活性を維持できることを示唆しています。さらに、α7およびα4β2NACHRS拮抗薬ではなく、メカミルアミンはビククリン誘発発作様活性を低下させました。メカミルアミンが海馬ネットワークの同期を減少させる能力は、依存症、うつ病、不安など、さまざまなCNS障害におけるその治療効果に関連している可能性があります。

Cholinergic modulation of hippocampal network function is implicated in multiple behavioral and cognitive states. Activation of nicotinic and muscarinic acetylcholine receptors affects neuronal excitability, synaptic transmission and rhythmic oscillations in the hippocampus. In this work, we studied the ability of the cholinergic system to sustain hippocampal epileptiform activity independently from glutamate and GABA transmission. Simultaneous CA3 and CA1 field potential recordings were obtained during the perfusion of hippocampal slices with the aCSF containing AMPA, NMDA and GABA receptor antagonists. Under these conditions, spontaneous epileptiform discharges synchronous between CA3 and CA1 were recorded. Epileptiform discharges were blocked by addition of the calcium-channel blocker Cd2+ and disappeared in CA1 after a surgical cut between CA3 and CA1. Cholinergic antagonist mecamylamine abolished CA3-CA1 synchronous epileptiform discharges, while antagonists of α7 and α4β2 nAChRs, MLA and DhβE, had no effect. Our results suggest that activation of nicotinic acetylcholine receptors can sustain CA3-CA1 synchronous epileptiform activity independently from AMPA, NMDA and GABA transmission. In addition, mecamylamine, but not α7 and α4β2 nAChRs antagonists, reduced bicuculline-induced seizure-like activity. The ability of mecamylamine to decrease hippocampal network synchronization might be associated with its therapeutic effects in a wide variety of CNS disorders including addiction, depression and anxiety.