アリール炭化水素受容体は、ヒトサイトメガロウイルス媒介G1/Sブロックを細胞周期の進行に促進します

トリプトファン代謝産物であるキヌレニンは、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）に感染した線維芽細胞内の高レベルで産生されることが知られています。キヌレニンは、内因性アリール炭化水素受容体（AHR）リガンドです。ここでは、HCMV感染後にAHRが活性化され、AHRの薬理学的阻害またはAHR RNAのノックダウンがウイルスRNAおよび感染性の子孫の蓄積を減少させることを示します。AHRノックダウン後の感染細胞のRNA-seq分析は、受容体が細胞周期の進行に関連するRNAを含む多数のRNAのレベルを変えることを示した。AHRノックダウンは、HCMVに感染した線維芽細胞で通常制定されているG1/S細胞周期ブロックを軽減し、細胞周期の進行と細胞増殖を調節する既知の能力と一致しました。要するに、AHRはキヌレニンによって活性化され、おそらくHCMV感染中に生成される他のリガンドは、感染した細胞トランスクリプトームを大きく変化させ、その活性の結果は細胞周期の進行からブロックを提供し、長年にわたる洞察を提供します。ウイルスホスト細胞の相互作用。

The tryptophan metabolite, kynurenine, is known to be produced at elevated levels within human cytomegalovirus (HCMV)-infected fibroblasts. Kynurenine is an endogenous aryl hydrocarbon receptor (AhR) ligand. Here we show that the AhR is activated following HCMV infection, and pharmacological inhibition of AhR or knockdown of AhR RNA reduced the accumulation of viral RNAs and infectious progeny. RNA-seq analysis of infected cells following AhR knockdown showed that the receptor alters the levels of numerous RNAs, including RNAs related to cell cycle progression. AhR knockdown alleviated the G1/S cell cycle block that is normally instituted in HCMV-infected fibroblasts, consistent with its known ability to regulate cell cycle progression and cell proliferation. In sum, AhR is activated by kynurenine and perhaps other ligands produced during HCMV infection, it profoundly alters the infected-cell transcriptome, and one outcome of its activity is a block to cell cycle progression, providing mechanistic insight to a long-known element of the virus-host cell interaction.