パルブミン介在ニューロンにおけるP11/SMARCA3/ニューレンシン-2経路の活性化は、慢性抗うつ薬に対する反応を仲介します

慢性抗うつ薬に対する行動反応の遅れは、海馬の動的変化に依存します。抗うつタンパク質 p11 とクロマチンリモデリング因子 SMARCA3 が、海馬ニューロンの転写変化を誘導することによってこの遅延応答を媒介していることが示唆されました。しかし、抗うつ薬に対する行動反応を媒介するために、p11/SMARCA3複合体によってどのような標的遺伝子が調節されるのか、またどのような細胞型がこれらの分子変化を媒介するのかは不明のままである。今回我々は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）による慢性治療後の海馬パルブアルブミン発現介在ニューロンにおいて、p11/SMARCA3複合体がニューレンシン2転写を抑制することを報告する。抗うつ薬に対する行動反応には、p11 の上方制御、細胞核内での SMARCA3 の蓄積、およびその結果としてのこれらの介在ニューロンにおけるニューレンシン 2 転写の抑制が必要です。我々は、パルブアルブミン発現介在ニューロンにおけるAMPA受容体シグナル伝達の調節におけるp11/SMARCA3/ニューレンシン-2経路の機能的役割を解明し、この機能はSSRIによる慢性治療によって強化される。これらの結果は、SSRI とグルタミン酸作動性の動的な変化を結び付け、精神神経疾患に対するより特異的かつ効率的な治療戦略の開発に p11/SMARCA3/ニューレンシン-2 経路が関与していることを示唆しています。

The delayed behavioral response to chronic antidepressants depends on dynamic changes in the hippocampus. It was suggested that the antidepressant protein p11 and the chromatin remodeling factor SMARCA3 mediate this delayed response by inducing transcriptional changes in hippocampal neurons. However, what target genes are regulated by the p11/SMARCA3 complex to mediate the behavioral response to antidepressants, and what cell type mediates these molecular changes remain unknown. Here we report that the p11/SMARCA3 complex represses Neurensin-2 transcription in hippocampal parvalbumin-expressing interneurons after chronic treatment with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI). The behavioral response to antidepressants requires upregulation of p11, accumulation of SMARCA3 in the cell nucleus, and a consequent repression of Neurensin-2 transcription in these interneurons. We elucidate a functional role for p11/SMARCA3/Neurensin-2 pathway in regulating AMPA-receptor signaling in parvalbumin-expressing interneurons, a function that is enhanced by chronic treatment with SSRIs. These results link SSRIs to dynamic glutamatergic changes and implicate p11/SMARCA3/Neurensin-2 pathway in the development of more specific and efficient therapeutic strategies for neuropsychiatric disorders.