発作性夜間腺尿症におけるペグセタコプランとエコリズマブ

背景：発作性夜間hemoglobinuria（PNH）は、慢性補体媒介溶血を特徴とするまれな後天性疾患です。C5阻害は、未処理のPNHにおける血管内溶血を制御しますが、血管外溶血に対処することはできません。近位補体タンパク質C3を標的とするペグ化ペプチドであるペグセタコプランは、血管内および血管外溶血の両方を潜在的に阻害する可能性があります。 方法：エクリズマブ療法にもかかわらずデシリターあたり10.5 g未満のPNHおよびヘモグロビンレベルが低い成人のエコリズマブと比較して、ペグセタコプランの有効性と安全性を評価するための第3相オープンラベルの対照試験を実施しました。すべての患者がペグセタコプランとエコリズマブを受けた4週間の慣らし段階の後、患者を皮下ペグセタコプラン単剤療法（41人の患者）または静脈内エコリズマブ（39人の患者）にランダムに割り当てました。主要なエンドポイントは、ヘモグロビンレベルのベースラインから16週目までの平均変化でした。溶血と安全性の追加の臨床および血液学的マーカーが評価されました。 結果：ペグセタコプランは、ベースラインから16週目までのヘモグロビンレベルの変化に関してエコリズマブよりも優れていました。エキュリズマブを投与された6人の患者（15％）と比較して、ペグセタコプランを受けた合計35人の患者（85％）は、もはや輸血を必要としなくなりました。ペグセタコプランのエクリズマブに対する非劣性は、絶対網状細胞数の変化について示されましたが、乳酸デヒドロゲナーゼレベルの変化については示されませんでした。慢性疾患療法患者のスコアの機能的評価は、ペグセタコプラングループのベースラインから改善されました。ペグセタコプランおよびエクリズマブ群で治療中に発生した最も一般的な有害事象は、注射部位反応（37％対3％）、下痢（22％対3％）、ブレークスルー溶血（10％対23％）、頭痛でした（7％対23％）、疲労（5％対15％）。どちらのグループにも髄膜炎の症例はありませんでした。 結論：ペグセタコプランは、血管内および血管外溶血の制御を含む広範な溶血制御を提供することにより、PNH患者のヘモグロビンおよび臨床的および血液学的結果を改善する際にエコリズマブよりも優れていました。（Apellis Pharmaceuticalsの資金提供; Pegasus Clinicaltrials.gov、NCT03500549。）。

BACKGROUND: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare, acquired disease characterized by chronic complement-mediated hemolysis. C5 inhibition controls intravascular hemolysis in untreated PNH but cannot address extravascular hemolysis. Pegcetacoplan, a pegylated peptide targeting proximal complement protein C3, potentially inhibits both intravascular and extravascular hemolysis. METHODS: We conducted a phase 3 open-label, controlled trial to assess the efficacy and safety of pegcetacoplan as compared with eculizumab in adults with PNH and hemoglobin levels lower than 10.5 g per deciliter despite eculizumab therapy. After a 4-week run-in phase in which all patients received pegcetacoplan plus eculizumab, we randomly assigned patients to subcutaneous pegcetacoplan monotherapy (41 patients) or intravenous eculizumab (39 patients). The primary end point was the mean change in hemoglobin level from baseline to week 16. Additional clinical and hematologic markers of hemolysis and safety were assessed. RESULTS: Pegcetacoplan was superior to eculizumab with respect to the change in hemoglobin level from baseline to week 16, with an adjusted (least squares) mean difference of 3.84 g per deciliter (P<0.001). A total of 35 patients (85%) receiving pegcetacoplan as compared with 6 patients (15%) receiving eculizumab no longer required transfusions. Noninferiority of pegcetacoplan to eculizumab was shown for the change in absolute reticulocyte count but not for the change in lactate dehydrogenase level. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue scores improved from baseline in the pegcetacoplan group. The most common adverse events that occurred during treatment in the pegcetacoplan and eculizumab groups were injection site reactions (37% vs. 3%), diarrhea (22% vs. 3%), breakthrough hemolysis (10% vs. 23%), headache (7% vs. 23%), and fatigue (5% vs. 15%). There were no cases of meningitis in either group. CONCLUSIONS: Pegcetacoplan was superior to eculizumab in improving hemoglobin and clinical and hematologic outcomes in patients with PNH by providing broad hemolysis control, including control of intravascular and extravascular hemolysis. (Funded by Apellis Pharmaceuticals; PEGASUS ClinicalTrials.gov, NCT03500549.).