GDE2-Reckは、アミロイド前駆体タンパク質のADAM10α-セクレターゼ媒介切断を制御します

DisintegrinおよびMetalloprotease 10（ADAM10）は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のα-セクレターゼです。ADAM10はAPPを切断して、アルツハイマー病（AD）病理学の決定的な特徴であるAβの生成を排除する神経保護可溶性APPα（SAPPα）を生成します。ADAM10アクティビティの低下はADに関係していますが、ADAM10変調を媒介するメカニズムは不明です。血漿酵素グリセロホスホジエステルホスホジエステラーゼ2（GDE2）は、カザールモチーフ（RECK）、グリコシルホスファチジリノジタ（GPI）-CuntunchiNed inhibitis inhibitiors（reck）、a glycosylphosphatidilinoid inhibitistifs（reck）、a adamphionisoid inhibitistifs（reck）、adam10 App誘発性タンパク質を排出および不活性化することにより、Adam10 APPの切断を刺激することがわかります。ADでは、膜テザーズRECKは高くなっており、GDE2はニューロン内で異常に隔離されています。GDE2フェノコピーの遺伝的アブレーションは、SAPPαの減少、Aβの増加、およびシナプスタンパク質喪失の因果であるADの膜RECKを増加させました。RECK Reductionは、アプリの処理のバランスを回復し、シナプスタンパク質の欠陥を救助します。これらの研究は、ADAM10α-セクレターゼ機能と生理学的アプリ処理に不可欠であるとREC表面活性のGDE2制御を特定しています。さらに、我々の結果は、AD病態生理学におけるGDE2-Reck-Adam10経路の関与を示唆しており、Reckが治療開発の潜在的な標的として強調しています。

A disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM10) is the α-secretase for amyloid precursor protein (APP). ADAM10 cleaves APP to generate neuroprotective soluble APPα (sAPPα), which precludes the generation of Aβ, a defining feature of Alzheimer's disease (AD) pathophysiology. Reduced ADAM10 activity is implicated in AD, but the mechanisms mediating ADAM10 modulation are unclear. We find that the plasma membrane enzyme glycerophosphodiester phosphodiesterase 2 (GDE2) stimulates ADAM10 APP cleavage by shedding and inactivating reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs (RECK), a glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored inhibitor of ADAM10. In AD, membrane-tethered RECK is highly elevated and GDE2 is abnormally sequestered inside neurons. Genetic ablation of GDE2 phenocopies increased membrane RECK in AD, which is causal for reduced sAPPα, increased Aβ, and synaptic protein loss. RECK reduction restores the balance of APP processing and rescues synaptic protein deficits. These studies identify GDE2 control of RECK surface activity as essential for ADAM10 α-secretase function and physiological APP processing. Moreover, our results suggest the involvement of the GDE2-RECK-ADAM10 pathway in AD pathophysiology and highlight RECK as a potential target for therapeutic development.