心不全におけるNRF2シグナル伝達経路の調節：細胞外小胞および非コードRNAの役割

抗酸化分子のバランスは、心血管疾患の病因における重要な駆動力として確立されています。慢性心不全は、心筋および世界的に酸化ストレスに関連しています。心臓と脳の酸化還元バランスは、部分的に、転写因子核因子赤色症2関連因子2（NRF2）によって調節される抗酸化タンパク質によって制御され、心不全状態で減少します。NRF2は、心臓の複数の細胞タイプに由来する細胞外小胞（EV）にカプセル化された循環マイクロRNA（miRNA）を含むさまざまなメカニズムによって調節できます。ここでは、心筋および心不全状態の脳の酸化還元バランスの媒介におけるNRF2および抗酸化酵素シグナル伝達経路の役割をレビューします。このレビューでは、心不全の環境におけるmiRNA濃縮EVによって、心臓と脳のNRF2および抗酸化タンパク質調節に焦点を当てています。EVを介したオルガン間コミュニケーションと、特に、心不全における心機能と交感神経刺激を媒介するEV経路を介した心臓と脳の間のコミュニケーションについて説明します。重要なことに、特定のmiRNAまたはアンタゴミアを使用したEVSEVが、心不全で治療的に使用される方法を推測します。

The balance between pro- and antioxidant molecules has been established as an important driving force in the pathogenesis of cardiovascular disease. Chronic heart failure is associated with oxidative stress in the myocardium and globally. Redox balance in the heart and brain is controlled, in part, by antioxidant proteins regulated by the transcription factor Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), which is reduced in the heart failure state. Nrf2 can, in turn, be regulated by a variety of mechanisms including circulating microRNAs (miRNAs) encapsulated in extracellular vesicles (EVs) derived from multiple cell types in the heart. Here, we review the role of the Nrf2 and antioxidant enzyme signaling pathway in mediating redox balance in the myocardium and the brain in the heart failure state. This review focuses on Nrf2 and antioxidant protein regulation in the heart and brain by miRNA-enriched EVs in the setting of heart failure. We discuss EV-mediated intra- and inter-organ communications especially, communication between the heart and brain via an EV pathway that mediates cardiac function and sympatho-excitation in heart failure. Importantly, we speculate how engineered EVs with specific miRNAs or antagomirs may be used in a therapeutic manner in heart failure.