強力で選択的なカリクレイン-5阻害剤は、ネザートン症候群患者から皮膚の高い薬理学的活性を提供します

皮膚におけるタンパク質分解活性の調節は、表皮の恒常性において極めて重要な役割を果たします。これは、ネザートン症候群で最もよく例証されています。これは、遺伝子セリンプロテアーゼ阻害剤カザール型5の機能喪失変異によって引き起こされる重度の遺伝的皮膚状態であり、カリクレインを調節するセリンプロテアーゼ阻害剤であるリンパ系カザール型関連阻害剤をコードするリンパ系カザール型関連阻害剤をコードします（KLK）関連ペプチダーゼ5、7、および14の活性。KLK5は、角質層の脱落および炎症細胞シグナル伝達層において中心的な役割を果たし、KLK7とKLK14を活性化するため、最適な治療標的です。KLK5の強力かつ選択的な小分子阻害剤を、表皮送達に適していることを特定することを目指しました。GSK951は、構造ベースの設計戦略を使用して特定され、KLK5で250 PMの最大阻害濃度が半分、KLK7およびKLK14で100倍以上の選択性を示しました。共結晶構造分析により、KLK5の代理に対する重要な触媒部位相互作用が特定されました。GSK951を含むクリームの局所適用は、TGKLK5マウス皮膚のKLK5活性を阻害し、頭蓋親類の水損失を減らし、炎症誘発性サイトカイン発現を減少させました。GSK951は、クリーム製剤における局所適用後、健康なヒト表皮に高濃度を達成しました。最後に、Netherton症候群の患者の角質層でKLK5プロテアーゼ活性が増加し、GSK951によって有意に阻害されました。これらの発見は、ネザートン症候群の患者に高い治療可能性を伴うKLK5特異的小分子阻害剤を発表します。

Regulation of proteolytic activity in the skin plays a pivotal role in epidermal homeostasis. This is best exemplified in Netherton syndrome, a severe genetic skin condition caused by loss-of-function mutations in the gene serine protease inhibitor Kazal-type 5 encoding lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor, a serine protease inhibitor that regulates kallikrein (KLK)-related peptidase 5, 7, and 14 activities. KLK5 plays a central role in stratum corneum shedding and inflammatory cell signaling, activates KLK7 and KLK14, and is therefore an optimal therapeutic target. We aimed to identify a potent and selective small-molecule inhibitor of KLK5 amenable to epidermal delivery. GSK951 was identified using a structure-based design strategy and showed a half maximal inhibitory concentration of 250 pM for KLK5 and greater than 100-fold selectivity over KLK7 and KLK14. Cocrystal structure analysis identified the critical catalytic site interactions to a surrogate for KLK5. Topical application of GSK951-containing cream inhibited KLK5 activity in TgKLK5 mouse skin, reduced transepidermal water loss, and decreased proinflammatory cytokine expression. GSK951 achieved high concentrations in healthy human epidermis following topical application in a cream formulation. Finally, KLK5 protease activity was increased in stratum corneum of patients with Netherton syndrome and significantly inhibited by GSK951. These findings unveil a KLK5-specific small-molecule inhibitor with a high therapeutic potential for patients with Netherton syndrome.