孤立性線維性腫瘍におけるNAB2-STAT6融合変異体の臨床的および分子的影響

孤立性線維性腫瘍（SFT）は、病的Nab2-STAT6遺伝子融合を特徴とする間葉系新生物です。さまざまな融合バリアントの臨床的意味と予後価値は明らかにされていません。現在の研究では、異なる融合を伴う腫瘍間の臨床病理学的、予後的および分子的違いを探ります。局所的な改善症のSFTを持つ39人の患者が含まれ、そのうち20人は長期の追跡後に遠い再発を発症し、19人は再発しませんでした。キャプチャベースのRNA配列決定により、予測されたキメラタンパク質のSTAT6ドメイン組成に基づいて2つのグループに分類された12のブレークポイントバリアントが特定されました。34（62％）のシーケンスされた腫瘍の21（62％）が融合し、STAT6ドメインのほとんどがそのままで、STAT6-FULLに分類されました。13個の腫瘍（38％）には、STAT6のトランス活性化ドメインのみが含まれ、STAT6-TADに分類されました。STAT6-TAD融合の腫瘍は有糸分裂数が高く（P = 0.016）、劣った再発間隔（P = 0.004）および全生存（P = 0.012）と関連していました。STAT6-Fullグループの78％と比較して、STAT6-TAD腫瘍の患者では、推定10年の再発のない生存率は25％でした。STAT6-TADグループおよびIGF2、EGR2、PDGFRB、STAT6、およびSTAT6-FLL腫瘍のいくつかの細胞外マトリックス遺伝子でのFGF2のより高い発現を含む、融合グループ間の明確な転写シグネチャが特定されました。要約すると、NAB2-STAT6融合変異体は、明確な臨床病理学的および分子的特性に関連しており、骨膜外SFTにおいて予後的意義があることを実証します。

Solitary fibrous tumour (SFT) is a mesenchymal neoplasm characterised by pathognomonic NAB2-STAT6 gene fusions. The clinical implications and prognostic value of different fusion variants has not been clarified. In the current study, we explore the clinicopathological, prognostic and molecular differences between tumours with different fusions. Thirty-nine patients with localised, extrameningeal SFT were included, of whom 20 developed distant recurrence and 19 were without recurrence after long term follow-up. Capture-based RNA sequencing identified 12 breakpoint variants, which were categorised into two groups based on the STAT6 domain composition in the predicted chimeric proteins. Twenty-one of 34 (62%) sequenced tumours had fusions with most of the STAT6 domains intact and were classified as STAT6-Full. Thirteen tumours (38%) contained only the transactivation domain of STAT6 and were classified as STAT6-TAD. Tumours with STAT6-TAD fusions had a higher mitotic count (p=0.016) and were associated with inferior recurrence-free interval (p=0.004) and overall survival (p=0.012). Estimated 10-year recurrence-free survival was 25% for patients with STAT6-TAD tumours compared to 78% for the STAT6-Full group. Distinct transcriptional signatures between the fusion groups were identified, including higher expression of FGF2 in the STAT6-TAD group and IGF2, EGR2, PDGFRB, STAT6 and several extracellular matrix genes in STAT6-Full tumours. In summary, we demonstrate that NAB2-STAT6 fusion variants are associated with distinct clinicopathological and molecular characteristics and have prognostic significance in extrameningeal SFT.