ミトコンドリア障害による進歩的なパーキンソニズム：Mitoparkマウスモデルからの教訓

パーキンソン病（PD）の基本的な病態生理学的発見は、モーターと非運動症状の一部の原因となっている、肉体のニグラのドーパミン（DA）ニューロンの慢性的な進行性変性です。nigrostriatal変性の主な原因は熱く議論されていますが、かなりの証拠は、ミトコンドリア機能障害の中心的な役割を支持しています。PD患者の死後分析により、ミトコンドリア障害を示す酸化ストレスのマーカーの増加に加えて、呼吸鎖の障害とミトコンドリアDNA（mtDNA）の変異の増加が明らかになります。遺伝的および毒素ベースの両方のPDのほとんどの動物モデルは、ミトコンドリア機能の一部の成分を標的として、ヒト疾患の側面を再現します。注目を集め続けているモデルの1つは、ミトコンドリア転写因子Aの細胞型特異的ノックアウトAを通じて特異的に中脳DAニューロンで作成されたMitoparkマウスです。このモデルは、DAニューロンの質量損失のためにPDで見られるゆっくりと発達した成体開始モーターの減少を効果的に再現します。したがって、Mitoparkマウスは、ミトコンドリア障害後のDaニューロン変性の初期段階で発生する一連のイベントを研究する効果的なツールであり、神経変性の進行性モデルにおける潜在的な疾患修飾療法の有効性をテストするためです。Mitoparkマウスからの重要な調査結果のターゲットレビューは、2007年のモデルの最初のレポートに続く初期の頃から公開されていません。現在のレビューは、Mitoparkマウスを探索しているいくつかのグループからの調査結果を統合し、病気の将来の特定への影響を議論します。PDの治療の修正。

The cardinal pathophysiological finding of Parkinson's disease (PD) is a chronic, progressive degeneration of dopamine (DA) neurons in the substantia nigra, which is responsible for the motor and some of the non-motor symptomatology. While the primary causes of nigrostriatal degeneration are hotly debated, considerable evidence supports a central role for impaired mitochondrial function. Postmortem analysis of PD patients reveals impaired respiratory chains and increased mutations of mitochondrial DNA (mtDNA), in addition to increased markers of oxidative stress indicative of mitochondrial impairment. Most animal models of PD, both genetic and toxin-based, target some component of mitochondrial function to reproduce aspects of the human disease. One model that continues to gain attention is the MitoPark mouse, created through a cell type-specific knockout of mitochondrial transcription factor A specifically in midbrain DA neurons. This model effectively recapitulates the slowly developing, adult onset motor decline seen in PD due to mass loss of DA neurons. MitoPark mice therefore represent an effective tool for studying the sequence of events that occurs in the early stages of DA neuron degeneration following mitochondrial impairment, as well as for testing the efficacy of potential disease-modifying therapies in a progressive model of neurodegeneration. A targeted review of key findings from MitoPark mice has not been published since the early years following the initial report of the model in 2007. The current review synthesizes findings from several groups that are exploring MitoPark mice and discusses implications for the future identification of disease-modifying treatments for PD.