ビアペネムの腎排泄および潜在的な薬物薬物相互作用における有機陰イオン輸送体3の役割3

ビアペネムはカルバペネム抗生物質です。それは主に腎臓を通して変わらない形として排泄されます。しかし、ビアペネムの腎排泄の分子メカニズムと潜在的な薬物薬物相互作用（DDI）はまだ不明でした。本研究では、Biapenemの腎排泄における有機陰イオントランスポーター（OAT）1/3および有機陽イオン輸送体（OCT）2の役割、およびBiapenemと6つの臨床的に処方された抗生物質と抗ウイルス薬の間の潜在的なDDIは、OAT3の基材または阻害剤として作用した抗ウイルス薬との間の潜在的なDDIがvitroで評価されました。さらに、Biapenemの薬物動態に対するProbenecidの効果がラットで調査されました。BiapenemはOAT1またはOCT2の輸送活性を阻害できず、OAT3（IC50>500μM）を軽度に阻害することが観察されました。テストされた抗生物質と抗ウイルス薬の中で、ピペラシリン、リネゾリド、ベンジルペニシリンについて、それぞれ2.84、1.7および0.62である比較的高いDDIインデックス値（IC50、IMAX、U/IC50を超える最大の非結合血漿濃度）が見つかりました。Probenecidはin vitroで最高のDDI指数（27.1）を持っていましたが、ラットではビアペネムの薬物動態に及ぼす有意な影響は観察されませんでした。我々の結果は、Biapenemが主に糸球体ろ過によって排除され、OAT3を介した腎尿細管分泌は軽微な経路であることを示しました。Biapenemは、OAT3への親和性が低いため、臨床的に関連する基質または阻害剤ではありません。現在の結果によると、OAT3の基質または阻害剤として作用する他の抗生物質や抗ウイルス薬を使用してBiapenemを使用しても安全です。

Biapenem is a carbapenem antibiotic. It is excreted predominantly through the kidney as unchanged forms. However, the molecular mechanism of renal excretion of biapenem and potential drug-drug interactions (DDIs) were still unknown. In the present study, the role of organic anion transporters (OAT) 1/3 and organic cation transporters (OCT) 2 in the renal excretion of biapenem, and the potential DDIs between biapenem and six clinical commonly prescribed antibiotics and antiviral drugs that acted as substrates or inhibitors of OAT3 were evaluated in vitro. Further, the effect of probenecid on the pharmacokinetics of biapenem was explored in the rats. We observed that biapenem could not inhibit the transport activities of OAT1 or OCT2, while mildly inhibited OAT3 (IC50 >500 μM). Among the tested antibiotics and antiviral drugs, the relatively high DDI index values (maximal unbound plasma concentration over IC50, Imax,u/IC50) were found for piperacillin, linezolid and benzylpenicillin, which were 2.84, 1.7 and 0.62, respectively. Although probenecid had the highest DDI index (27.1) in vitro, no significant impact of it on the pharmacokinetics of biapenem was observed in the rats. Our results indicated that biapenem was primarily eliminated by the glomerular filtration, while OAT3-mediated renal tubular secretion was a minor route. Biapenem is not a clinically relevant substrate or inhibitor because of its low affinity to OAT3. According to current results, it would be safe to use biapenem with other antibiotics and antiviral drugs that acted as substrates or inhibitors of OAT3.