FC-Optimized抗CCR8抗体は、ヒト腫瘍モデルの調節T細胞を枯渇させる

FOXP3+調節T細胞（TREG）は、自己抗原に対する耐性の媒介に重要な役割を果たし、複数のメカニズムを介して抗腫瘍免疫を抑制することができます。したがって、末梢恒常性を維持しながら、効果的な抗腫瘍免疫を促進するために、腫瘍居住のTregsの標的枯渇が保証されます。ここでは、ケモカイン受容体CCR8をそのような最適な腫瘍Treg標的として提案します。CCR8は、マウス腫瘍とヒト腫瘍の両方でTregsによって発現され、CCR4とは異なり、CCR4とは異なり、CCR8は抑制腫瘍Tregで選択的に発現し、炎症性エフェクターT細胞（TEFF）で最小限に発現しました。前臨床マウス腫瘍モデリングは、封鎖ではなく、封鎖ではなく、PD-1遮断と相乗化された用量依存性、効果的、長期にわたる抗腫瘍免疫を可能にしたが、FCYR誘導抗CCR8抗体を介したCCR8+ Tregの枯渇を示した。この枯渇は腫瘍のTreg制限であり、マウスの脾臓、胸腺、および皮膚のCCR8+ T細胞を球化しました。重要なことに、FCに最適化された、非フコシル化（NF）抗ヒトCCR8抗体は、原発性ヒト標本からのex vivo腫瘍培養のテフではなく、特異的に枯渇したTregを枯渇させました。これらの発見は、抗CCR8-NF抗体がクリニックで最適な腫瘍標的のTreg枯渇をもたらし、末梢毒性を制限しながら長期の抗腫瘍記憶応答を提供する可能性があることを示唆しています。重要性：これらの発見は、抗CCR8抗体を伴う調節T細胞の選択的枯渇が、単剤療法として、または他の免疫療法と組み合わせて抗腫瘍免疫応答を改善できることを示しています。グラフィカルアブストラクト：http：//cancerres.aacrjournals.org/content/canres/81/11/2983/f1.large.jpg。

FOXP3+ regulatory T cells (Treg) play a critical role in mediating tolerance to self-antigens and can repress antitumor immunity through multiple mechanisms. Therefore, targeted depletion of tumor-resident Tregs is warranted to promote effective antitumor immunity while preserving peripheral homeostasis. Here, we propose the chemokine receptor CCR8 as one such optimal tumor Treg target. CCR8 was expressed by Tregs in both murine and human tumors, and unlike CCR4, a Treg depletion target in the clinic, CCR8 was selectively expressed on suppressive tumor Tregs and minimally expressed on proinflammatory effector T cells (Teff). Preclinical mouse tumor modeling showed that depletion of CCR8+ Tregs through an FcyR-engaging anti-CCR8 antibody, but not blockade, enabled dose-dependent, effective, and long-lasting antitumor immunity that synergized with PD-1 blockade. This depletion was tumor Treg-restricted, sparing CCR8+ T cells in the spleen, thymus, and skin of mice. Importantly, Fc-optimized, nonfucosylated (nf) anti-human CCR8 antibodies specifically depleted Tregs and not Teffs in ex vivo tumor cultures from primary human specimens. These findings suggest that anti-CCR8-nf antibodies may deliver optimal tumor-targeted Treg depletion in the clinic, providing long-term antitumor memory responses while limiting peripheral toxicities. SIGNIFICANCE: These findings show that selective depletion of regulatory T cells with an anti-CCR8 antibody can improve antitumor immune responses as a monotherapy or in combination with other immunotherapies. GRAPHICAL ABSTRACT: http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/81/11/2983/F1.large.jpg.