「ニタゼン」2-ベンジルベンゾイミダゾール合成オピオイドの新たなグループの合成、化学的特性評価、およびμ-オピオイド受容体活性評価

最近、いくつかの2-ベンジルベンジミダゾールオピオイド（「ニタゼン」とも呼ばれます）が最近違法市場で登場しました。最も頻繁に遭遇するメンバーであるアイソトニタゼンは、2019年の登場以来、複数の死亡者で特定されています。最近のスケジューリングの取り組みは、イソトニタゼンを対象としていますが、他の多くの類似体は規制されていません。フェンタニルと構造的に無関係であるため、これらの化合物の害の可能性についてはほとんど知られていません。この研究では、10個のニタゼンと4つの代謝物を合成し、4つの異なる技術を介して分析的に特徴付けられ、2つの細胞ベースのβ-アレスチン2/MINI-GIリクルートメントアッセイを使用してμ-オピオイド受容体（MOR）活性化を監視しました。吸収スペクトルと保持時間に基づいて、ダイオードアレイ検出（HPLC-DAD）に結合された高性能液体クロマトグラフィーにより、ほとんどの類似体間の分化が可能になりました。飛行時間質量分析（LC-QTOF-MS）は、12/14化合物のM/z 100.11のフラグメントを特定しました。これは、MSベースのニタゼンスクリーニングの基礎として機能する可能性があります。MOR活動の決定により、ニタゼンは一般に非常に活発であり、フェンタニルの類似体を超えるいくつかの類似体の効率と効率があることが確認されました。特に関連するのは、エトニタゼンの効力に匹敵し、イソトニタゼン自体の効力に匹敵するN-デセチルイソトニタゼン代謝産物の予期しない非常に高い効力です。死亡者の特定に支えられて、これはin vivoの結果をもたらす可能性があります。これらの結果は、この検出のための分析フレームワークをレイアウトすることにより、MOR活性化の可能性に関する重要な新しい洞察を提供することにより、この新たなオピオイド群の理解を改善します。

Several 2-benzylbenzimidazole opioids (also referred to as "nitazenes") recently emerged on the illicit market. The most frequently encountered member, isotonitazene, has been identified in multiple fatalities since its appearance in 2019. Although recent scheduling efforts targeted isotonitazene, many other analogues remain unregulated. Being structurally unrelated to fentanyl, little is known about the harm potential of these compounds. In this study, ten nitazenes and four metabolites were synthesized, analytically characterized via four different techniques, and pharmacologically evaluated using two cell-based β-arrestin2/mini-Gi recruitment assays monitoring μ-opioid receptor (MOR) activation. On the basis of absorption spectra and retention times, high-performance liquid chromatography coupled to diode-array detection (HPLC-DAD) allowed differentiation between most analogues. Time-of-flight mass spectrometry (LC-QTOF-MS) identified a fragment with m/z 100.11 for 12/14 compounds, which could serve as a basis for MS-based nitazene screening. MOR activity determination confirmed that nitazenes are generally highly active, with potencies and efficacies of several analogues exceeding that of fentanyl. Particularly relevant is the unexpected very high potency of the N-desethylisotonitazene metabolite, rivaling the potency of etonitazene and exceeding that of isotonitazene itself. Supported by its identification in fatalities, this likely has in vivo consequences. These results improve our understanding of this emerging group of opioids by laying out an analytical framework for their detection, as well as providing important new insights into their MOR activation potential.