ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンヌクレオシドを抗トリパノソーマクルジおよび抗リーシュマニア剤として再検討します

チャガス病と内臓リーシュマニア症は、世界中の多くの死亡の原因となる2つの無視された熱帯疾患です。どちらの場合も、現在の治療はほとんど不十分であり、新たな創薬が継続的に必要になります。両方のキネトプラスティド寄生虫はde novoプリン合成ができないため、宿主からプリンを獲得して処理して要求を満たすことができるプリンサルベージ経路に依存します。したがって、プリンヌクレオシド類似体は、潜在的な抗パラシティック剤の論理的な供給源を構成します。核酸塩基7位およびリボフラノース3'-位置の修飾を伴う天然産物ツベルシジン（7-デアザデノシン）の初期の最適化努力により、強力な抗トリパノソーマブルーセイおよび抗トリパノソーマクルジ活性がある類似体が得られました。この作業では、3'および7-変位を伴うピラゾロ[3,4-d]ピリミジンヌクレオシドの設計と合成を報告し、抗トリパノソーマクルジおよび抗リーシュマニア剤としての可能性を評価します。急性チャガス病マウスモデルでのin vivo評価のために、1つの化合物が選択されました。

Chagas disease and visceral leishmaniasis are two neglected tropical diseases responsible for numerous deaths around the world. For both, current treatments are largely inadequate, resulting in a continued need for new drug discovery. As both kinetoplastid parasites are incapable of de novo purine synthesis, they depend on purine salvage pathways that allow them to acquire and process purines from the host to meet their demands. Purine nucleoside analogues therefore constitute a logical source of potential antiparasitic agents. Earlier optimization efforts of the natural product tubercidin (7-deazaadenosine) involving modifications to the nucleobase 7-position and the ribofuranose 3'-position led to analogues with potent anti-Trypanosoma brucei and anti-Trypanosoma cruzi activities. In this work, we report the design and synthesis of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine nucleosides with 3'- and 7-modifications and assess their potential as anti-Trypanosoma cruzi and antileishmanial agents. One compound was selected for in vivo evaluation in an acute Chagas disease mouse model.