[VNUTは2型糖尿病とナッシュの治療標的です]

エネルギー通貨としてセルで使用されるATPは、細胞外シグナル伝達分子としても機能します。プリン作動性受容体サブタイプの研究により、プリン作動性化学伝播がさまざまな細胞タイプで重要な役割を果たすことが明らかになりました。SLC17有機アニオン輸送体ファミリーの9番目の輸送体である小胞ヌクレオチド輸送体（VNUT）は、小胞ATP貯蔵とその後の放出に不可欠です。VNUTは、分泌小胞の膜に局在しており、液胞プロトンATPase（V-ATPase）によって供給されるプロトンの電気化学勾配を駆動力として使用して、ATPを小胞に活発に輸送します。ATPは、慢性炎症の持続に寄与する損傷関連分子パターン（湿気）として作用します。慢性炎症は、単純な脂肪症から非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に至るまで、2型糖尿病および非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の根本的な病理である全身性インスリン抵抗性を誘導します。以前に、ATPはVNUTを介してインスリン顆粒で輸送され、インスリン分泌を負に調節することを実証しました。また、肝細胞は肝臓依存的にATPを放出し、肝臓のインスリン抵抗性と炎症を誘発することがわかりました。VNUT-Knockoutマウスは、グルコース耐性の改善を示し、高脂肪食誘発性NAFLDの発生に耐性がありました。この記事では、VNUTのメカニズム、阻害剤の発達、および2型糖尿病およびNAFLDにおけるその病理学的関与の理解における最近の進歩を要約します。VNUTの薬理学的阻害は、代謝疾患の治療に対する潜在的な治療アプローチを表している可能性があります。

ATP, used in cells as an energy currency, also acts as an extracellular signaling molecule. Studies of purinergic receptor subtypes have revealed that purinergic chemical transmission plays important roles in various cell types. The vesicular nucleotide transporter (VNUT), the ninth transporter in the SLC17 organic anion transporter family, is essential for vesicular ATP storage and its subsequent release. The VNUT is localized on the membrane of secretory vesicles and actively transports ATP into vesicles using an electrochemical gradient of protons supplied by vacuolar proton ATPase (V-ATPase) as a driving force. ATP acts as a damage-associated molecular pattern (DAMPs), contributing to the persistence of chronic inflammation. Chronic inflammation induces systemic insulin resistance, which is the underlying pathology of type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), ranging from simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH). We previously demonstrated that ATP transported in insulin granules via the VNUT negatively regulates insulin secretion. We also found that hepatocytes release ATP in a VNUT-dependent manner, which elicits hepatic insulin resistance and inflammation. VNUT-knockout mice exhibited improved glucose tolerance and were resistant to the development of high fat diet-induced NAFLD. In this article, we summarize recent advances in our understanding of the mechanism of the VNUT, the development of inhibitors, and its pathological involvement in type 2 diabetes and NAFLD. The pharmacological inhibition of the VNUT may represent a potential therapeutic approach for the treatment of metabolic diseases.