ナイーブB細胞受容体のレパートリーの機械学習分析は、セリアック病の患者とコントロールを段階的に維持します

セリアック病（CED）は、食事性グルテンタンパク質に対する異常な免疫応答によって引き起こされる一般的な自己免疫障害です。この病気は遺伝性が高くなっています。HLAは主要な感受性因子であり、HLA効果は、CD4+ T細胞への疾患関連HLA-DQバリアントによる分離型グルテンペプチドの提示によって媒介されます。グルテン特異的CD4+ T細胞に加えて、患者はトランスグルタミナーゼ2（自己抗原）および脱アミド化グルテンペプチドに対する抗体を持っています。これらの疾患特異的抗体は、定義されたエピトープを認識し、患者全体で特定の重鎖および軽鎖の一般的な使用法を示します。T細胞とB細胞間の相互作用は、病因の中心である可能性がありますが、ナイーブT細胞とB細胞のレパートリーが病原性エフェクター細胞にどのように関連するかは未開拓です。この目的のために、CED患者と健康なコントロールからのナイーブB細胞受容体（BCR）レパートリーに機械学習分類モデルを適用しました。驚くべきことに、F1スコアは85％の有望な分類パフォーマンスを取得しました。重い鎖シーケンスと軽鎖シーケンスのクラスターが推測され、モデルの特徴として使用され、その後、疾患に関連する署名が特徴付けられました。これらの署名には、明確な生物化学的特性と濃縮されたVおよびJ遺伝子を持つアミノ酸（AA）3マーが含まれていました。CED関連のクラスターを特定し、一般的なモチーフをナイーブBCRレパートリーから特徴付けることができることがわかりました。結果は、CEDの遺伝子をコードするBCRによる遺伝的影響を示している可能性があります。ここで示されているナイーブBCRの分析は、CEDを開発する個人のリスクを評価する重要な部分になる可能性があります。私たちのモデルは、BCRレパートリー、特にナイーブBCRレパートリーを疾患感受性マーカーとして使用する可能性を示しています。

Celiac disease (CeD) is a common autoimmune disorder caused by an abnormal immune response to dietary gluten proteins. The disease has high heritability. HLA is the major susceptibility factor, and the HLA effect is mediated via presentation of deamidated gluten peptides by disease-associated HLA-DQ variants to CD4+ T cells. In addition to gluten-specific CD4+ T cells the patients have antibodies to transglutaminase 2 (autoantigen) and deamidated gluten peptides. These disease-specific antibodies recognize defined epitopes and they display common usage of specific heavy and light chains across patients. Interactions between T cells and B cells are likely central in the pathogenesis, but how the repertoires of naïve T and B cells relate to the pathogenic effector cells is unexplored. To this end, we applied machine learning classification models to naïve B cell receptor (BCR) repertoires from CeD patients and healthy controls. Strikingly, we obtained a promising classification performance with an F1 score of 85%. Clusters of heavy and light chain sequences were inferred and used as features for the model, and signatures associated with the disease were then characterized. These signatures included amino acid (AA) 3-mers with distinct bio-physiochemical characteristics and enriched V and J genes. We found that CeD-associated clusters can be identified and that common motifs can be characterized from naïve BCR repertoires. The results may indicate a genetic influence by BCR encoding genes in CeD. Analysis of naïve BCRs as presented here may become an important part of assessing the risk of individuals to develop CeD. Our model demonstrates the potential of using BCR repertoires and in particular, naïve BCR repertoires, as disease susceptibility markers.