ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMNH）の減少は、NAD+を強化し、解糖、TCAサイクル、および細胞の成長を抑制します

細胞NAD+レベルの低下は、老化および老化関連疾患に因果関係があります。ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）やニコチンアミドリボシド（NR）などの酸化型のNAD+前駆体は、モデル生物のNAD+レベルを回復する能力についてよく研究されています。還元された形のNAD+前駆体も、組織および細胞NAD+レベルを効率的に増加させ、NMNまたはNRよりも細胞プロセスに異なる影響を与えるかどうかについてはあまり知られていません。本研究では、NMNの還元型であるジヒドロニクチンアミドモノヌクレオチド（NMNH）を生成する化学的方法を開発しました。NMNHは、in vitroおよびin vivoの両方でNMNよりも優れたNAD+エンハンサーであり、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（NMNAT）によって媒介されることを実証しました。さらに、NMNHは、細胞およびマウス肝臓のNAD（NADH）レベルの減少を増加させました。メタボローム分析により、NMNHが解糖とTCAサイクルを阻害したことが明らかになりました。in vitro実験により、NMNHは細胞周期停止を誘発し、細胞の成長を抑制したことが実証されました。それにもかかわらず、NMNH治療はマウスの重量に観察可能な違いを引き起こしませんでした。まとめると、NMNHが強力なNAD+エンハンサーであり、解糖、TCAサイクル、および細胞の成長を抑制することを示しています。

Decreased cellular NAD+ levels are causally linked to aging and aging-associated diseases. NAD+ precursors in oxidized form such as nicotinamide mononucleotide (NMN) and nicotinamide riboside (NR) have gained much attention and been well studied for their ability to restore NAD+ levels in model organisms. Less is known about whether NAD+ precursors in reduced form can also efficiently increase the tissue and cellular NAD+ levels and have different effects on cellular processes than NMN or NR. In the present study, we developed a chemical method to produce dihydronicotinamide mononucleotide (NMNH), which is the reduced form of NMN. We demonstrated that NMNH was a better NAD+ enhancer than NMN both in vitro and in vivo, mediated by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Additionally, NMNH increased the reduced NAD (NADH) levels in cells and in mouse livers. Metabolomic analysis revealed that NMNH inhibited glycolysis and the TCA cycle. In vitro experiments demonstrated that NMNH induced cell cycle arrest and suppressed cell growth. Nevertheless, NMNH treatment did not cause an observable difference in mouse weight. Taken together, our work demonstrates that NMNH is a potent NAD+ enhancer and suppresses glycolysis, the TCA cycle, and cell growth.