CXCL10はCCファミリーケモカインスカベンジャー受容体ACKR2/D6のアゴニストです

非定型ケモカイン受容体（ACKR）は、ケモカイン機能の重要な調節因子です。その中で、非定型ケモカイン受容体ACKR2（D6とも呼ばれます）は、CCファミリーのみの炎症性ケモカインのスカベンジャーと長い間考えられてきました。この研究では、NanobitおよびNanobret Technologiesに基づく非常に敏感なβ-アレスチン動員アッセイを使用して、炎症性CXCケモカインCXCL10をACKR2の新しい強力なアゴニストリガンドとして特定しました。CXCL10は、腫瘍床への免疫細胞の浸潤に重要な役割を果たすことが知られており、以前にCXCR3のみに結合することが報告されていました。ACKR2は、細胞外空間でのCXCL10の可用性を内面化して減らすことができることを実証しました。さらに、CCケモカインとは対照的に、ACKR2に対するCXCL10活性は、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP4またはCD26）N末端処理によって劇的に減少し、CCおよびCXCケモカインによる異なる受容体結合ポケット占有率を指していることがわかりました。全体として、私たちの研究は、腫瘍免疫学を含む多くの生理学的および病理学的プロセスにおけるACKR2によるCXCL10調節の潜在的な役割と、CXCL10調節の潜在的な役割に新たな光を当てています。また、重要な相互作用が未開拓のままである可能性があるため、ケモカイン受容体ペアリングの体系的な再評価が非常に必要であることも証言しています。

Atypical chemokine receptors (ACKRs) are important regulators of chemokine functions. Among them, the atypical chemokine receptor ACKR2 (also known as D6) has long been considered as a scavenger of inflammatory chemokines exclusively from the CC family. In this study, by using highly sensitive β-arrestin recruitment assays based on NanoBiT and NanoBRET technologies, we identified the inflammatory CXC chemokine CXCL10 as a new strong agonist ligand for ACKR2. CXCL10 is known to play an important role in the infiltration of immune cells into the tumour bed and was previously reported to bind to CXCR3 only. We demonstrated that ACKR2 is able to internalize and reduce the availability of CXCL10 in the extracellular space. Moreover, we found that, in contrast to CC chemokines, CXCL10 activity towards ACKR2 was drastically reduced by the dipeptidyl peptidase 4 (DPP4 or CD26) N-terminal processing, pointing to a different receptor binding pocket occupancy by CC and CXC chemokines. Overall, our study sheds new light on the complexity of the chemokine network and the potential role of CXCL10 regulation by ACKR2 in many physiological and pathological processes, including tumour immunology. Our data also testify that systematic reassessment of chemokine-receptor pairing is critically needed as important interactions may remain unexplored.