ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤による出血：薬物の種類と病気への依存

ブルートンチロシンキナーゼ（BTK）は、Bリンパ球、骨髄細胞および血小板で発現し、BTK阻害剤（BTKI）は、自己免疫疾患に対して発生したB細胞悪性腫瘍の治療に使用されており、新規のアンチトレム剤薬として提案されており、重度のCOVID-19の患者でテストされました。しかし、不可逆的なBtki Ibrutinibおよび最近承認された第2世代のBtki Acalabrutinib、Zanubrutinib、Tirabrutinibで治療されたB細胞悪性腫瘍の患者では、軽度の出血が頻繁に発生します。。対照的に、他のBTKIの臨床試験では出血は報告されていません。これらには、脳に触媒の不可逆的なトレブルチニブとエボブルチニブ（多発性硬化症に対して）、不可逆的なブルーヌブルチニブ、可逆的BMS-986142およびフェネブルチニブ（リウマチ性関節炎およびルーポス赤血球の標的を標的とする）、およびリリース性のリルザブス族とのコービネントリルザバイグスに対する脳ブルチニブ（ ）。新規の高度に選択的な共有結合BTKIであるレミブリチニブは、現在、自己免疫性皮膚疾患の臨床研究を行っています。このレビューでは、12のBTKIが承認した、または臨床試験で説明しています。それらの薬理学的特性、標的疾患、出血の副作用、血小板に対する作用に焦点を当てることにより、出血の根底にあるメカニズムを明確にしようとします。血液中の特定の血小板機能検査は、新しく発達したBTKIの出血の可能性を推定するのに役立つ可能性があります。

Bruton tyrosine kinase (Btk) is expressed in B-lymphocytes, myeloid cells and platelets, and Btk-inhibitors (BTKi) are used to treat patients with B-cell malignancies, developed against autoimmune diseases, have been proposed as novel antithrombotic drugs, and been tested in patients with severe COVID-19. However, mild bleeding is frequent in patients with B-cell malignancies treated with the irreversible BTKi ibrutinib and the recently approved 2nd generation BTKi acalabrutinib, zanubrutinib and tirabrutinib, and also in volunteers receiving in a phase-1 study the novel irreversible BTKi BI-705564. In contrast, no bleeding has been reported in clinical trials of other BTKi. These include the brain-penetrant irreversible tolebrutinib and evobrutinib (against multiple sclerosis), the irreversible branebrutinib, the reversible BMS-986142 and fenebrutinib (targeting rheumatoid arthritis and lupus erythematodes), and the reversible covalent rilzabrutinib (against pemphigus and immune thrombocytopenia). Remibrutinib, a novel highly selective covalent BTKi, is currently in clinical studies of autoimmune dermatological disorders. This review describes twelve BTKi approved or in clinical trials. By focusing on their pharmacological properties, targeted disease, bleeding side effects and actions on platelets it attempts to clarify the mechanisms underlying bleeding. Specific platelet function tests in blood might help to estimate the probability of bleeding of newly developed BTKi.