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背景：PARP阻害剤（PARPI）は、BRCA変異を有する乳がん患者のほんの一部のみに利益をもたらし、その有効性は、臨床原発性および後天性耐性により、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）でさらに限られています。ここでは、TNBCにおけるPARPIオラパリブの有効性は、CDK4/6阻害剤（CDK4/6i）Palbociclibとの組み合わせにより改善できることがわかりました。 方法：既存のBrcamut/TNBC細胞株からの原発性オラパリブ感受性およびオラパリブ耐性細胞株をスクリーニングし、濃度を徐々に増加させることにより、獲得したオラパリブ耐性で生成された細胞を生成しました。Brcamut/TNBC細胞株に対するParpi OlaparibおよびCdk4/6i Palbociclibの効果は、in vitroおよびin vivoで感受性細胞の両方で調べられました。経路と遺伝子の変化は、機械的および薬理学的に評価されました。 結果：オラパリブとパルボシクリブの組み合わせが、in vitroおよびin vivoの両方でBrcamut/TNBCに対して相乗効果があることを初めて実証しました。オラパリブ感受性MDA-MB-436細胞では、単一剤のオラパリブは、細胞生存率を有意に阻害し、重度のDNA損傷による細胞の成長に影響を与えました。オラパリブ耐性HCC1937およびSUM149細胞では、潜在的な相同組換え（HR）の修復と、G2相のHRの組み合わせが大幅に阻害され、DNA損傷の増加と腫瘍の成長を阻害したため、単一因子オラパリブは効果がありませんでした。オラパリブによって引き起こされる不十分なDNA損傷は、WNTシグナル伝達経路を活性化し、MYCを上方制御しました。さらなる実験では、β-カテニンの過剰発現、特にSer675部位での過剰リン酸化がWNTシグナル伝達経路を活性化し、媒介オラパリブ耐性を活性化し、これはパルボシクリブとの組み合わせ処理によって強く阻害される可能性があることが示されました。 結論：私たちのデータは、PARPIオラパリブとCDK4/6iパルボシクリブの治療的相乗効果の臨床的評価の理論的根拠を提供します。
背景：PARP阻害剤（PARPI）は、BRCA変異を有する乳がん患者のほんの一部のみに利益をもたらし、その有効性は、臨床原発性および後天性耐性により、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）でさらに限られています。ここでは、TNBCにおけるPARPIオラパリブの有効性は、CDK4/6阻害剤（CDK4/6i）Palbociclibとの組み合わせにより改善できることがわかりました。 方法：既存のBrcamut/TNBC細胞株からの原発性オラパリブ感受性およびオラパリブ耐性細胞株をスクリーニングし、濃度を徐々に増加させることにより、獲得したオラパリブ耐性で生成された細胞を生成しました。Brcamut/TNBC細胞株に対するParpi OlaparibおよびCdk4/6i Palbociclibの効果は、in vitroおよびin vivoで感受性細胞の両方で調べられました。経路と遺伝子の変化は、機械的および薬理学的に評価されました。 結果：オラパリブとパルボシクリブの組み合わせが、in vitroおよびin vivoの両方でBrcamut/TNBCに対して相乗効果があることを初めて実証しました。オラパリブ感受性MDA-MB-436細胞では、単一剤のオラパリブは、細胞生存率を有意に阻害し、重度のDNA損傷による細胞の成長に影響を与えました。オラパリブ耐性HCC1937およびSUM149細胞では、潜在的な相同組換え（HR）の修復と、G2相のHRの組み合わせが大幅に阻害され、DNA損傷の増加と腫瘍の成長を阻害したため、単一因子オラパリブは効果がありませんでした。オラパリブによって引き起こされる不十分なDNA損傷は、WNTシグナル伝達経路を活性化し、MYCを上方制御しました。さらなる実験では、β-カテニンの過剰発現、特にSer675部位での過剰リン酸化がWNTシグナル伝達経路を活性化し、媒介オラパリブ耐性を活性化し、これはパルボシクリブとの組み合わせ処理によって強く阻害される可能性があることが示されました。 結論：私たちのデータは、PARPIオラパリブとCDK4/6iパルボシクリブの治療的相乗効果の臨床的評価の理論的根拠を提供します。
BACKGROUND: PARP inhibitors (PARPi) benefit only a fraction of breast cancer patients with BRCA mutations, and their efficacy is even more limited in triple-negative breast cancer (TNBC) due to clinical primary and acquired resistance. Here, we found that the efficacy of the PARPi olaparib in TNBC can be improved by combination with the CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) palbociclib. METHODS: We screened primary olaparib-sensitive and olaparib-resistant cell lines from existing BRCAmut/TNBC cell lines and generated cells with acquired olaparib resistance by gradually increasing the concentration. The effects of the PARPi olaparib and the CDK4/6i palbociclib on BRCAmut/TNBC cell lines were examined in both sensitive and resistant cells in vitro and in vivo. Pathway and gene alterations were assessed mechanistically and pharmacologically. RESULTS: We demonstrated for the first time that the combination of olaparib and palbociclib has synergistic effects against BRCAmut/TNBC both in vitro and in vivo. In olaparib-sensitive MDA-MB-436 cells, the single agent olaparib significantly inhibited cell viability and affected cell growth due to severe DNA damage. In olaparib-resistant HCC1937 and SUM149 cells, single-agent olaparib was ineffective due to potential homologous recombination (HR) repair, and the combination of olaparib and palbociclib greatly inhibited HR during the G2 phase, increased DNA damage and inhibited tumour growth. Inadequate DNA damage caused by olaparib activated the Wnt signalling pathway and upregulated MYC. Further experiments indicated that the overexpression of β-catenin, especially its hyperphosphorylation at the Ser675 site, activated the Wnt signalling pathway and mediated olaparib resistance, which could be strongly inhibited by combined treatment with palbociclib. CONCLUSIONS: Our data provide a rationale for clinical evaluation of the therapeutic synergy of the PARPi olaparib and CDK4/6i palbociclib in BRCAmut/TNBCs with high Wnt signalling activation and high MYC expression that do not respond to PARPi monotherapy.
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