アシトレチンは、乾癬の治療における骨髄由来の抑制細胞の分化を促進します

骨髄由来の抑制細胞（MDSC）の数の増加は、乾癬の発生に関与しています。アシトレチンは、ケラチノサイトの増殖と分化を調節することにより乾癬を治療するために使用されますが、免疫細胞に対するアシトレチンの効果についてはほとんど知られていません。ここでは、乾癬患者が末梢血および皮膚病変におけるMDSCおよび単球MDSC（M-MDSC）の拡大を行ったことを報告しました。末梢血中のMDSCとM-MDSCの数は、疾患の重症度と正の相関がありました。アシトレチンは、乾癬患者の末梢血のMDSCとM-MDSCの数、ならびにIMQ誘発性乾癬様モデルマウスの脾臓および皮膚病変を減らすことができます。さらに、アシトレチンは、MDSCのマクロファージ、特にCD206+ M2マクロファージ、CD11C+ MHC-II+樹状細胞への分化を促進しました。機械的に、アシトレチンは、MDSCのグルタチオンシンターゼ（GSS）発現とグルタチオン（GSH）の蓄積を劇的に増加させました。GSH合成の中断は、MDSC分化に対するアシトレチン効果を廃止しました。アシトレチンは、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2の活性化を介してGSS発現を調節しました。したがって、我々のデータは、MDSCの分化を促進することにより、乾癬に対するアシトレチンの効果の根底にある新しいメカニズムを実証しました。

Increased numbers of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are involved in the development of psoriasis. Acitretin is used to treat psoriasis by regulating the proliferation and differentiation of keratinocytes, but little is known about the effect of acitretin on immune cells. Here, we reported that psoriasis patients had an expansion of MDSCs and monocytic-MDSCs (M-MDSCs) in peripheral blood and skin lesions. The number of MDSCs and M-MDSCs in peripheral blood correlated positively with disease severity. Acitretin could reduce the number of MDSCs and M-MDSCs in the peripheral blood of psoriasis patients as well as the spleen and skin lesions of IMQ-induced psoriasis-like model mice. Moreover, acitretin promoted the differentiation of MDSCs into macrophages, especially CD206+ M2 macrophages, and CD11c+MHC-II+ dendritic cells. Mechanically, acitretin dramatically increased the glutathione synthase (GSS) expression and glutathione (GSH) accumulation in MDSCs. Interruption of GSH synthesis abrogated the acitretin effect on MDSCs differentiation. Acitretin regulated GSS expression via activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2. Thus, our data demonstrated a novel mechanism underlying the effects of acitretin on psoriasis by promoting MDSCs differentiation.