Amivantamab（JNJ-61186372）の発見、EGFRを標的とする二重特異的抗体とMET

表皮成長因子受容体（EGFR）および間葉系上皮遷移因子（MET）経路を標的とする二重特異性抗体（BSAB）は、非小細胞肺癌患者の標的療法に対する耐性を克服するための新規アプローチを表しています。この研究では、最適なバイスピク分子を選択するために、組み合わせアプローチでBSABSのパネルを順次スクリーニングしました。BSABは、異なるEGFRに由来し、親のモノクローナル抗体をMETしました。当初、分子はEGFRについてスクリーニングされ、MET腫瘍細胞株とMETに対するアゴニズムの活動の欠如を満たしました。ヒットが特定され、リガンドの非存在下での受容体共局在化を介してMETによるEGFRの不気味な細胞の増殖と交差リン酸化を誘導する可能性に基づいて、さらにスクリーニングされました。最後のステップの後、eGFRを選択し、リードBSABのアームを満たし、低フコースFCエンジニアリングを追加してアミバンタマブ（JNJ-61186372）を生成しました。METに結合したアミバンタマブのアンチメットファブの結晶構造が解決され、原子の詳細における2つの分子間の相互作用が解明されました。Amivantamabは、MET SEMAドメインへの結合によりHGFβ鎖セマエンゲージメントをブロックすることにより、肝細胞成長因子（HGF）誘導シグナル伝達に拮抗しました。Amivantamab EGFRエピトープは、EGFRドメインIIIおよび残基K443、K465、I467、およびS468にマッピングされました。さらに、アミバンタマブは、小分子EGFRよりも優れた抗腫瘍活性を示し、in vivoモデルでHCC827-HGFで阻害剤をMETしました。そのユニークな作用様式に基づいて、アミバンタマブは、異常なEGFRに関連する悪性腫瘍とMETシグナル伝達に関連する患者に利益をもたらす可能性があります。

A bispecific antibody (BsAb) targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) and mesenchymal-epithelial transition factor (MET) pathways represents a novel approach to overcome resistance to targeted therapies in patients with non-small cell lung cancer. In this study, we sequentially screened a panel of BsAbs in a combinatorial approach to select the optimal bispecific molecule. The BsAbs were derived from different EGFR and MET parental monoclonal antibodies. Initially, molecules were screened for EGFR and MET binding on tumor cell lines and lack of agonistic activity toward MET. Hits were identified and further screened based on their potential to induce untoward cell proliferation and cross-phosphorylation of EGFR by MET via receptor colocalization in the absence of ligand. After the final step, we selected the EGFR and MET arms for the lead BsAb and added low fucose Fc engineering to generate amivantamab (JNJ-61186372). The crystal structure of the anti-MET Fab of amivantamab bound to MET was solved, and the interaction between the two molecules in atomic details was elucidated. Amivantamab antagonized the hepatocyte growth factor (HGF)-induced signaling by binding to MET Sema domain and thereby blocking HGF β-chain-Sema engagement. The amivantamab EGFR epitope was mapped to EGFR domain III and residues K443, K465, I467, and S468. Furthermore, amivantamab showed superior antitumor activity over small molecule EGFR and MET inhibitors in the HCC827-HGF in vivo model. Based on its unique mode of action, amivantamab may provide benefit to patients with malignancies associated with aberrant EGFR and MET signaling.