プロインスリン-1に対する耐性は、うなずきマウスの自己免疫糖尿病を減少させます

インスリンとその前駆体プロインスリンに対するT細胞応答は、自然免疫糖尿病を自然に発症するヒトおよび非肥満糖尿病（NOD）マウスの膵島自己免疫の中心です。マウスには、差次的に発現する2つのプロインスリン遺伝子プロインスリン-1と2があり、胸部で主要なプロインスリン-2発現と膵島ベータ細胞にプロインスリン-1が発現しています。プロインスリン-2とは対照的に、プロインスリン-1ノックアウトのうなずきマウスは、自己免疫糖尿病から保護されています。これは、ベータ細胞のプロインスリン-1エピトープが自己反応性T細胞によって優先的に標的となる可能性があることを示しています。自己免疫性糖尿病におけるプロインスリン-1反応性T細胞の寄与を研究するために、免疫耐性を誘発する目的で、抗原提示細胞（TIP-1マウス）におけるプロインスリン-1のテトラサイクリン調節発現を伴うトランスジェニック結合マウスを生成しました。TIP-1マウスは、自然糖尿病の発生率が大幅に減少したことを示しました。これは、インスリン炎とインスリン自己抗体の発達の重症度の低下と関連していました。抗原を経験したプロインスリン特異的T細胞は、免疫耐性を示すTIP-1マウスで有意に減少しました。さらに、プロインスリン-1を発現するTIP-1マウスのT細胞は、頻度が大幅に低下して糖尿病を移しました。しかし、APCSにおけるプロインスリン-1発現は、下流の抗原膵島特異的グルコース-6-ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質（IGRP）に対する免疫応答に最小限の影響を与え、NOD 8.3マウスの糖尿病を予防しませんでした。IGRP反応性T細胞の。したがって、プロインスリン-1に対する免疫耐性を高めることで、膵臓自動免疫が部分的に防止されます。この研究は、NODマウスの自己免疫糖尿病におけるプロインスリン-1エピトープの以前に確立された役割をさらに拡張します。

T-cell responses to insulin and its precursor proinsulin are central to islet autoimmunity in humans and non-obese diabetic (NOD) mice that spontaneously develop autoimmune diabetes. Mice have two proinsulin genes proinsulin -1 and 2 that are differentially expressed, with predominant proinsulin-2 expression in the thymus and proinsulin-1 in islet beta-cells. In contrast to proinsulin-2, proinsulin-1 knockout NOD mice are protected from autoimmune diabetes. This indicates that proinsulin-1 epitopes in beta-cells maybe preferentially targeted by autoreactive T cells. To study the contribution of proinsulin-1 reactive T cells in autoimmune diabetes, we generated transgenic NOD mice with tetracycline-regulated expression of proinsulin-1 in antigen presenting cells (TIP-1 mice) with an aim to induce immune tolerance. TIP-1 mice displayed a significantly reduced incidence of spontaneous diabetes, which was associated with reduced severity of insulitis and insulin autoantibody development. Antigen experienced proinsulin specific T cells were significantly reduced in in TIP-1 mice indicating immune tolerance. Moreover, T cells from TIP-1 mice expressing proinsulin-1 transferred diabetes at a significantly reduced frequency. However, proinsulin-1 expression in APCs had minimal impact on the immune responses to the downstream antigen islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-related protein (IGRP) and did not prevent diabetes in NOD 8.3 mice with a pre-existing repertoire of IGRP reactive T cells. Thus, boosting immune tolerance to proinsulin-1 partially prevents islet-autoimmunity. This study further extends the previously established role of proinsulin-1 epitopes in autoimmune diabetes in NOD mice.