粒子膜のような転写因子：皮膚障壁のガーディアン

陸生動物が3億6,000万年前に進化して以来、皮膚の障壁を維持するための選択的圧力がありました。これらの動物は、角質化された層状の扁平上皮表面バリアを備えたユニークな外皮システムを獲得しました。障壁は、脱水と微生物と毒素の侵入から保護します。皮膚バリアは、表皮の角質層層を中心にし、角質細胞間脂質マトリックスによって固まった角質化された封筒で構成されています。バリアの複数の成分は、トランスグルタミナーゼ（TGM）酵素によって架橋を受けますが、ケラチンは追加の機械的強度を提供します。細胞のタイトジャンクションは、バリアの完全性にとっても重要です。粒子膜のような（GRHL）転写因子は、多様な種の外皮の形成と維持を調節します。GRHL3は、胚発生中の皮膚バリアの形成に不可欠ですが、GRHL1は出生後に皮膚バリアを維持しています。これは、それぞれTGM1とTGM5のトランス活性化によって達成されます。そのバリア機能に加えて、GRHL3は創傷修復および表皮腫瘍抑制因子として重要な役割を果たします。以前の役割では、GRHL3は平面細胞極性シグナル伝達経路を活性化して、方向性移動の手がかりを提供することにより、創傷治癒を媒介します。扁平上皮では、GRHL3は増殖と分化のバランスを調節し、その損失は扁平上皮癌（SCC）を誘導します。皮膚では、これはmiR21の発現の増加によって媒介され、GRHL3とその直接的な標的であるPTENの発現レベルが低下し、PI3K-AKTシグナル伝達経路の活性化につながります。これらのデータは、GRHLファミリーを広大な進化史上の表皮恒常性のマスターレギュレーターとして位置づけています。

There has been selective pressure to maintain a skin barrier since terrestrial animals evolved 360 million years ago. These animals acquired an unique integumentary system with a keratinized, stratified, squamous epithelium surface barrier. The barrier protects against dehydration and entry of microbes and toxins. The skin barrier centres on the stratum corneum layer of the epidermis and consists of cornified envelopes cemented by the intercorneocyte lipid matrix. Multiple components of the barrier undergo cross-linking by transglutaminase (TGM) enzymes, while keratins provide additional mechanical strength. Cellular tight junctions also are crucial for barrier integrity. The grainyhead-like (GRHL) transcription factors regulate the formation and maintenance of the integument in diverse species. GRHL3 is essential for formation of the skin barrier during embryonic development, whereas GRHL1 maintains the skin barrier postnatally. This is achieved by transactivation of Tgm1 and Tgm5, respectively. In addition to its barrier function, GRHL3 plays key roles in wound repair and as an epidermal tumour suppressor. In its former role, GRHL3 activates the planar cell polarity signalling pathway to mediate wound healing by providing directional migration cues. In squamous epithelium, GRHL3 regulates the balance between proliferation and differentiation, and its loss induces squamous cell carcinoma (SCC). In the skin, this is mediated through increased expression of MIR21, which reduces the expression levels of GRHL3 and its direct target, PTEN, leading to activation of the PI3K-AKT signalling pathway. These data position the GRHL family as master regulators of epidermal homeostasis across a vast gulf of evolutionary history.