Stenotrophomonas Maltophilia dipeptidyl PeptidaseのS2サブサイトでのアスパラギン残基を非常に強い好みの構造的基盤7

薬物耐性菌の出現は、世界中で大きな問題となっています。S46ペプチダーゼ科に属する細菌ジペプチジルペプチダーゼ7および11（DPP7およびDPP11）は、細菌の成長に重要な酵素であり、哺乳類には存在しません。したがって、これらのペプチダーゼの特異的阻害剤は、潜在的な抗生物質として有望です。S46ペプチダーゼのS1サブサイトでの厳密な特異性を強調する分子メカニズムはよく研究されていますが、これらのペプチダーゼのS2サブサイトで比較的広い好みのものは不明です。この研究では、Stenotrophomonas Maltophilia（SMDPP7）からDPP7の構造および生化学的分析を実施しました。SMDPP7は、一般的にS2サブサイトでの疎水性アミノ酸の調節の好みを示しましたが、例外として、アスパラギンも親水性アミノ酸であることを示しました。SMDPP7の構造分析により、アスパラギンに対するこの例外的な好みは、S2サブサイトの下部にある水素結合ネットワークによって引き起こされることが明らかになりました。S2サブサイトの残基は、S1サブサイトの残基と比較して、S46ペプチダーゼ間でよく保存されています。私たちの発見は、S46ペプチダーゼの普遍的な阻害剤の開発に貢献すると予想されます。

The emergence of drug-resistant bacteria has become a major problem worldwide. Bacterial dipeptidyl peptidases 7 and 11 (DPP7s and DPP11s), belonging to the family-S46 peptidases, are important enzymes for bacterial growth and are not present in mammals. Therefore, specific inhibitors for these peptidases are promising as potential antibiotics. While the molecular mechanisms underlining strict specificity at the S1 subsite of S46 peptidases have been well studied, those of relatively broad preference at the S2 subsite of these peptidases are unknown. In this study, we performed structural and biochemical analyses on DPP7 from Stenotrophomonas maltophilia (SmDPP7). SmDPP7 showed preference for the accommodation of hydrophobic amino acids at the S2 subsite in general, but as an exception, also for asparagine, a hydrophilic amino acid. Structural analyses of SmDPP7 revealed that this exceptional preference to asparagine is caused by a hydrogen bonding network at the bottom of the S2 subsite. The residues in the S2 subsite are well conserved among S46 peptidases as compared with those in the S1 subsite. We expect that our findings will contribute toward the development of a universal inhibitor of S46 peptidases.