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背景：FDA限定N-ニトロソジメチルアミン（NDMA） - メトホルミン（MET）錠剤の製造中に形成された発がん性の不純物 - 96 ng/日までのレベル。MET製品のリコールにつながったステップ。この作業は、MET錠剤の製造中のNDMA形成の根本原因を調査することを目的としています。 研究の設計と方法：3つの主な貢献原因、つまり顆粒内での水と熱の使用、および賦形剤中の亜硝酸塩/硝酸量に焦点を当てました。バッチレベルで、13のMETタブレット製剤（即時または持続的なリリース）が製造されました。各バッチは1つの賦形剤を使用して製造され、一度に1つの原因を除外し、NDMAレベルをアッセイしました。 結果：NDMAトレースは、顆粒内で水および/または熱が使用された場合でも、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースSSLを使用して製造されたMET錠剤で検出できませんでした。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）E5またはカルボキシメチルセルロースナトリウム4000を含むMET錠剤のNDMAのレベルは、水および/または熱の存在下で67.08±2.3および66.21±2.5 ng/日でした。これらの賦形剤に高い亜硝酸塩と硝酸塩含有量にもかかわらず、NDMA層に粒状外ポリオックスム、HPMC E5、またはHPMC K15を使用することに影響はありません。 結論：水、熱、励起物の亜硝酸塩および硝酸塩レベルは、MET錠剤の製造中にNDMA形成を引き起こすために、集合的に存在するべき主要なプレーヤーです。
背景：FDA限定N-ニトロソジメチルアミン（NDMA） - メトホルミン（MET）錠剤の製造中に形成された発がん性の不純物 - 96 ng/日までのレベル。MET製品のリコールにつながったステップ。この作業は、MET錠剤の製造中のNDMA形成の根本原因を調査することを目的としています。 研究の設計と方法：3つの主な貢献原因、つまり顆粒内での水と熱の使用、および賦形剤中の亜硝酸塩/硝酸量に焦点を当てました。バッチレベルで、13のMETタブレット製剤（即時または持続的なリリース）が製造されました。各バッチは1つの賦形剤を使用して製造され、一度に1つの原因を除外し、NDMAレベルをアッセイしました。 結果：NDMAトレースは、顆粒内で水および/または熱が使用された場合でも、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースSSLを使用して製造されたMET錠剤で検出できませんでした。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）E5またはカルボキシメチルセルロースナトリウム4000を含むMET錠剤のNDMAのレベルは、水および/または熱の存在下で67.08±2.3および66.21±2.5 ng/日でした。これらの賦形剤に高い亜硝酸塩と硝酸塩含有量にもかかわらず、NDMA層に粒状外ポリオックスム、HPMC E5、またはHPMC K15を使用することに影響はありません。 結論：水、熱、励起物の亜硝酸塩および硝酸塩レベルは、MET錠剤の製造中にNDMA形成を引き起こすために、集合的に存在するべき主要なプレーヤーです。
BACKGROUND: FDA limited N-nitrosodimethylamine (NDMA) - a carcinogenic impurity formed during metformin (MET) tablets manufacturing - level to 96 ng/day; a step which led to recall of MET products. This work aims to investigate the root cause of NDMA formation during MET tablets manufacturing. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We focused on three main contributing causes: use of water and heat during intra-granulation, and the nitrite/nitrate quantities in excipients. Thirteen MET tablet formulations (immediate or sustained-release) were manufactured, on batch level. Each batch was manufactured using one excipient and excluding one cause at a time and NDMA level was assayed. RESULTS: NDMA traces were undetectable in MET tablets manufactured using polyvinyl pyrrolidone or hydroxypropyl cellulose SSL, even when water and/or heat were employed during intra-granulation. Levels of NDMA in MET tablets with hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) E5 or carboxymethyl cellulose sodium 4000 were 67.08 ± 2.3 and 66.21 ± 2.5 ng/day, in the presence of water and/or heat. No impact of employing extra-granular PolyoxTM, HPMC E5 or HPMC K15 on NDMA formation, despite the high nitrite and nitrate content in these excipients. CONCLUSIONS: Water, heat, and excipients' nitrite and nitrate levels are the key players, which should collectively exist, to cause NDMA formation during MET tablets manufacturing.
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