ウイルスエスケープに対する幅と耐性を最大化するSARS-COV-2受容体結合ドメインに対する抗体

理想的な抗SARS-COV-2抗体は、ウイルスエスケープ1-3に抵抗し、多様なSARS関連のコロナウイルス4-7に対して活性を持ち、ウイルス中和8-11およびエフェクター機能12,13を通じて高度に保護します。これらの特性が互いにどのように関連し、エピトープ全体で変化するかを理解することは、抗体治療薬の開発を支援し、ワクチンの設計を導きます。ここでは、後期臨床抗体VIR-7831の親抗体であるS309 4を含む、受容体結合ドメイン（RBD）を標的とするSARS-COV-2抗体のパネル全体で、脱出、幅、および効力を包括的に特徴付けます。SARS-COV-2でのin vitro中和効力と、SARS関連のコロナウイルス間の結合の幅の間のトレードオフを観察します。それにもかかわらず、私たちは、残基E516を中心にしたユニークなRBDエピトープを介してすべてのSARS関連のコロナウイルスクレードに高い親和性で結合する新しい抗体（S2H97）を含む、例外的な幅と耐性の耐性を持ついくつかの中和抗体を特定します。S2H97およびその他の脱出耐性抗体は、高い結合親和性と標的機能的に拘束されたRBD残基を持っています。ACE2受容体結合モチーフ（RBM）を標的とする抗体は通常、幅が不十分であり、中和効力が高いにもかかわらず突然変異によって容易に逃げられますが、SARS-COV-2に密接に関連するサルベコウイルス全体に幅がある強力なRBM抗体（S2E12）を特定します。そして、バイラルエスケープに対する高い障壁があります。これらのデータは、RBDを標的とする抗体間の機能的多様性を強調し、現在および潜在的な将来のパンデミックに対して抗体とワクチンの発達を優先するエピトープと特徴を特定します。

An ideal anti-SARS-CoV-2 antibody would resist viral escape 1-3 , have activity against diverse SARS-related coronaviruses 4-7 , and be highly protective through viral neutralization 8-11 and effector functions 12,13 . Understanding how these properties relate to each other and vary across epitopes would aid development of antibody therapeutics and guide vaccine design. Here, we comprehensively characterize escape, breadth, and potency across a panel of SARS-CoV-2 antibodies targeting the receptor-binding domain (RBD), including S309 4 , the parental antibody of the late-stage clinical antibody VIR-7831. We observe a tradeoff between SARS-CoV-2 in vitro neutralization potency and breadth of binding across SARS-related coronaviruses. Nevertheless, we identify several neutralizing antibodies with exceptional breadth and resistance to escape, including a new antibody (S2H97) that binds with high affinity to all SARS-related coronavirus clades via a unique RBD epitope centered on residue E516. S2H97 and other escape-resistant antibodies have high binding affinity and target functionally constrained RBD residues. We find that antibodies targeting the ACE2 receptor binding motif (RBM) typically have poor breadth and are readily escaped by mutations despite high neutralization potency, but we identify one potent RBM antibody (S2E12) with breadth across sarbecoviruses closely related to SARS-CoV-2 and with a high barrier to viral escape. These data highlight functional diversity among antibodies targeting the RBD and identify epitopes and features to prioritize for antibody and vaccine development against the current and potential future pandemics.