インターロイキン-22の組織保護機能は、構造ベースの設計を通じて炎症誘発作用から切り離すことができます。

インターロイキン-22（IL-22）は、上皮細胞に作用して組織の保護と再生を促進しますが、炎症誘発性効果を誘発し、疾患の病理に寄与する可能性もあります。ここでは、IL-22-IL-22Rα-IL-10Rβの構造複合体の構造決定を2.6Åの分解能に可能にする高親和性IL-22スーパーアゴニストを設計しました。構造ベースの設計を使用して、IL-22-IL-10Rβ結合界面を体系的に不安定にして、下流のSTAT1およびSTAT3シグナル伝達を分離する部分的なアゴニスト類似体を作成しました。単一のリガンドによって誘発される統計バイアスの程度は、完全なSTAT3に偏ったアゴニズムからSTAT1/3拮抗作用に至るまで、IL-10Rβ発現レベルと相関する組織間で変化しました。in vivoでは、この組織選択的シグナル伝達は、局所的または全身的炎症を誘発することなく膵臓および胃腸管の組織保護を促進し、それによってIL-22シグナル伝達のこれらの反対の効果を除去しました。我々の発見は、サイトカイン多面術の根底にあるメカニズムに関する洞察を提供し、微分微分受容体の発現レベルと統計応答のしきい値を合成的に活用して、機能的特異性が向上した多面的なサイトカインを寄付する方法を示しています。

Interleukin-22 (IL-22) acts on epithelial cells to promote tissue protection and regeneration, but can also elicit pro-inflammatory effects, contributing to disease pathology. Here, we engineered a high-affinity IL-22 super-agonist that enabled the structure determination of the IL-22-IL-22Rα-IL-10Rβ ternary complex to a resolution of 2.6 Å. Using structure-based design, we systematically destabilized the IL-22-IL-10Rβ binding interface to create partial agonist analogs that decoupled downstream STAT1 and STAT3 signaling. The extent of STAT bias elicited by a single ligand varied across tissues, ranging from full STAT3-biased agonism to STAT1/3 antagonism, correlating with IL-10Rβ expression levels. In vivo, this tissue-selective signaling drove tissue protection in the pancreas and gastrointestinal tract without inducing local or systemic inflammation, thereby uncoupling these opposing effects of IL-22 signaling. Our findings provide insight into the mechanisms underlying the cytokine pleiotropy and illustrate how differential receptor expression levels and STAT response thresholds can be synthetically exploited to endow pleiotropic cytokines with enhanced functional specificity.