N-アダマン酸フタリミジン：セレブロン結合を欠いて神経およびシナプスの喪失、神経炎症、および外傷性脳損傷およびLPSチャレンジの行動障害を緩和する新しいサリドマイド様薬物

神経炎症は、外傷性脳損傷（TBI）後の二次細胞死の遅延に寄与し、最初のin辱を慢性的に悪化させる可能性があり、人間の有効性にほとんど翻訳できなかった治療標的を表します。サリドマイド様薬物は、TBIおよび神経変性の細胞モデルおよび動物モデル全体で神経炎症を効果的に緩和しましたが、人間の不利な作用によって複雑になります。したがって、私たちは、この薬物クラスで見られる抗増殖性、抗血管新生、催奇形性の作用に関連する重要な標的であるセレブロンに結合することなく、炎症を緩和するために、新しいサリドマイド様薬物としてN-アダマン酸フタリミジン（NAP）を開発しました。複数の細胞モデルと動物モデルを採用した表現型創薬アプローチを利用し、マウスの皮質衝撃（CCI）TBIの制御された免疫組織化学、生化学、および行動測定を最終的に調べました。NAPは、細胞およびげっ歯類モデル全体でLPS誘発性炎症を緩和し、オリゴマーα-シヌクレインおよびアミロイド-β媒介炎症を減少させました。CCI TBIに続いて、NAPはニューロンおよびシナプス喪失、神経炎症、および行動障害を軽減し、セレブロン結合によって妨げられていません。要約すると、NAPは、TBIおよび潜在的に長期の神経変性障害の治療における有望な有効性のための抗炎症作用を備えた新しいクラスのサリドマイド様薬物を表しています。

Neuroinflammation contributes to delayed secondary cell death following traumatic brain injury (TBI), has the potential to chronically exacerbate the initial insult, and represents a therapeutic target that has largely failed to translate into human efficacy. Thalidomide-like drugs have effectively mitigated neuroinflammation across cellular and animal models of TBI and neurodegeneration but are complicated by adverse actions in humans. We hence developed N-adamantyl phthalimidine (NAP) as a new thalidomide-like drug to mitigate inflammation without binding to cereblon, a key target associated with the antiproliferative, antiangiogenic, and teratogenic actions seen in this drug class. We utilized a phenotypic drug discovery approach that employed multiple cellular and animal models and ultimately examined immunohistochemical, biochemical, and behavioral measures following controlled cortical impact (CCI) TBI in mice. NAP mitigated LPS-induced inflammation across cellular and rodent models and reduced oligomeric α-synuclein and amyloid-β mediated inflammation. Following CCI TBI, NAP mitigated neuronal and synaptic loss, neuroinflammation, and behavioral deficits, and is unencumbered by cereblon binding, a key protein underpinning the teratogenic and adverse actions of thalidomide-like drugs in humans. In summary, NAP represents a new class of thalidomide-like drugs with anti-inflammatory actions for promising efficacy in the treatment of TBI and potentially longer-term neurodegenerative disorders.