進行した固形腫瘍の患者における1回のwee1阻害剤Adavosertib（AZD1775）の第1回のWee1阻害剤Adavosertibの第I相試験における安全性、抗腫瘍活性、およびバイオマーカー分析

目的：Wee1キナーゼ阻害剤Adavosertibは細胞周期停止を廃止し、細胞死につながります。進行した固形腫瘍の患者における1日2回のアダボセルチブの事前検査により、推奨される第II相用量（RPH2D）が決定されました。ここでは、1日1回のAdavosertibの結果を報告します。 患者と方法：21日間のサイクルで1日目から5日目から8日目に1日に1回与えられたAdavosertibが与えられた3 + 3用量エスカレーションの設計が使用されました。チロシン15-リン酸化CDK1/2（PY15-CDK）を含むWee1活性の分子バイオマーカーは、対になった腫瘍生検で評価されました。残りの腫瘍組織の全エクソームシーケンスとRNA配列決定により、潜在的な予測バイオマーカーが特定されました。 結果：登録されている42人の患者のうち、最も一般的な毒性は胃腸と血液学でした。用量制限毒性は、グレード4の血液毒性とグレード3の疲労でした。1日1回のRPH2Dは300 mgでした。6人の患者（14％）が部分的な反応を確認しました：4人の卵巣、2人の子宮内膜。Adavosertib血漿曝露は、1日2回の投与によるものと類似していた。サイクル1日8日（前投与）では、腫瘍PY15-CDKレベルは8人の患者のうち4人のベースラインよりも高く、5日目から8日目の投与休憩中に標的リバウンドが示唆されました。急速に進行した1人の患者は、腫瘍Wee1変異と潜在的に代償性PKMYT1の過剰発現を有していました。ベースラインCCNE1の過剰発現は、2人の反応する患者の両方で発生し、そのうちの1人のみがCCNE1増幅を有し、3人の非応答患者のゼロで発生しました。 結論：卵巣または子宮内膜癌患者の1日1回のアダボセルティブRPH2Dと観察された活性を決定しました。将来の研究では、CCNE1の過剰発現がAdavosertibの予測バイオマーカーであるかどうかを決定します。

PURPOSE: The Wee1 kinase inhibitor adavosertib abrogates cell-cycle arrest, leading to cell death. Prior testing of twice-daily adavosertib in patients with advanced solid tumors determined the recommended phase II dose (RPh2D). Here, we report results for once-daily adavosertib. PATIENTS AND METHODS: A 3 + 3 dose-escalation design was used, with adavosertib given once daily on days 1 to 5 and 8 to 12 in 21-day cycles. Molecular biomarkers of Wee1 activity, including tyrosine 15-phosphorylated Cdk1/2 (pY15-Cdk), were assessed in paired tumor biopsies. Whole-exome sequencing and RNA sequencing of remaining tumor tissue identified potential predictive biomarkers. RESULTS: Among the 42 patients enrolled, the most common toxicities were gastrointestinal and hematologic; dose-limiting toxicities were grade 4 hematologic toxicity and grade 3 fatigue. The once-daily RPh2D was 300 mg. Six patients (14%) had confirmed partial responses: four ovarian, two endometrial. Adavosertib plasma exposures were similar to those from twice-daily dosing. On cycle 1 day 8 (pre-dose), tumor pY15-Cdk levels were higher than baseline in four of eight patients, suggesting target rebound during the day 5 to 8 dosing break. One patient who progressed rapidly had a tumor WEE1 mutation and potentially compensatory PKMYT1 overexpression. Baseline CCNE1 overexpression occurred in both of two responding patients, only one of whom had CCNE1 amplification, and in zero of three nonresponding patients. CONCLUSIONS: We determined the once-daily adavosertib RPh2D and observed activity in patients with ovarian or endometrial carcinoma, including two with baseline CCNE1 mRNA overexpression. Future studies will determine whether CCNE1 overexpression is a predictive biomarker for adavosertib.