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インスリン分解酵素（IDE）がアルツハイマー病（Aβ）のクリアランスに重要な役割を果たすことが知られています。システインを含まないIDE変異体（CF-E111Q-IDE）はインスリンに対して触媒的に不活性ですが、Aβ分解に対するその効果は不明であり、酵素活性のアロステリック調節に役立ちます。ここでは、非チャペロンメカニズムを介したCF-E111Q-IDEによるAβ（1-40）の分解がNMRおよびLC-MSによって実証されており、断片化されたペプチドの凝集は蛍光と電子顕微鏡を使用して特徴付けられます。CF-E111Q-IDEは、野生型IDEと比較した場合、Aβ（1-40）の凝集動態に対する影響の減少を示しました。一方、LC-MSと拡散順序NMR分光法は、野生型とCF-E111Q-IDEの両方によるAβフラグメントの生成を明らかにしました。凝集性の傾向と、全長Aβの形態学的表現型の違い（1-40）とそのフラグメントは、マルチマイクロ秒分子動力学シミュレーションを使用して説明されています。特に、我々の結果は、Aβ（1-40）に結合する亜鉛がCF-E111Q-IDEの触媒機能を不活性化するのに対し、亜鉛除去は高速AFM、電子顕微鏡、クロマトグラフィー、およびNMRの結果から証明されるようにその機能を回復することを明らかにしています。これらの発見は、Aβ分解におけるCF-E111Q-IDEの触媒的役割を強調し、IDEの機能をオン/オフする代替治療戦略としての亜鉛キレートルの発達を促します。
インスリン分解酵素（IDE）がアルツハイマー病（Aβ）のクリアランスに重要な役割を果たすことが知られています。システインを含まないIDE変異体（CF-E111Q-IDE）はインスリンに対して触媒的に不活性ですが、Aβ分解に対するその効果は不明であり、酵素活性のアロステリック調節に役立ちます。ここでは、非チャペロンメカニズムを介したCF-E111Q-IDEによるAβ（1-40）の分解がNMRおよびLC-MSによって実証されており、断片化されたペプチドの凝集は蛍光と電子顕微鏡を使用して特徴付けられます。CF-E111Q-IDEは、野生型IDEと比較した場合、Aβ（1-40）の凝集動態に対する影響の減少を示しました。一方、LC-MSと拡散順序NMR分光法は、野生型とCF-E111Q-IDEの両方によるAβフラグメントの生成を明らかにしました。凝集性の傾向と、全長Aβの形態学的表現型の違い（1-40）とそのフラグメントは、マルチマイクロ秒分子動力学シミュレーションを使用して説明されています。特に、我々の結果は、Aβ（1-40）に結合する亜鉛がCF-E111Q-IDEの触媒機能を不活性化するのに対し、亜鉛除去は高速AFM、電子顕微鏡、クロマトグラフィー、およびNMRの結果から証明されるようにその機能を回復することを明らかにしています。これらの発見は、Aβ分解におけるCF-E111Q-IDEの触媒的役割を強調し、IDEの機能をオン/オフする代替治療戦略としての亜鉛キレートルの発達を促します。
It is known that insulin-degrading-enzyme (IDE) plays a crucial role in the clearance of Alzheimer's amyloid-β (Aβ). The cysteine-free IDE mutant (cf-E111Q-IDE) is catalytically inactive against insulin, but its effect on Aβ degradation is unknown that would help in the allosteric modulation of the enzyme activity. Herein, the degradation of Aβ(1-40) by cf-E111Q-IDE via a non-chaperone mechanism is demonstrated by NMR and LC-MS, and the aggregation of fragmented peptides is characterized using fluorescence and electron microscopy. cf-E111Q-IDE presented a reduced effect on the aggregation kinetics of Aβ(1-40) when compared with the wild-type IDE. Whereas LC-MS and diffusion ordered NMR spectroscopy revealed the generation of Aβ fragments by both wild-type and cf-E111Q-IDE. The aggregation propensities and the difference in the morphological phenotype of the full-length Aβ(1-40) and its fragments are explained using multi-microseconds molecular dynamics simulations. Notably, our results reveal that zinc binding to Aβ(1-40) inactivates cf-E111Q-IDE's catalytic function, whereas zinc removal restores its function as evidenced from high-speed AFM, electron microscopy, chromatography, and NMR results. These findings emphasize the catalytic role of cf-E111Q-IDE on Aβ degradation and urge the development of zinc chelators as an alternative therapeutic strategy that switches on/off IDE's function.
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