テノフォビルに対するB型肝炎ウイルス耐性：事実またはフィクション？薬剤耐性メカニズムの体系的な文献レビューと構造分析

背景：Tenofovir（TFV）は、慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染のために広く使用されている治療法です。TFV耐性関連変異（RAM）の選択には高い遺伝的障壁がありますが、TFV RAMの分布と臨床的意義はよく理解されていません。ここでは、報告されている突然変異をカタログ化および特徴づける目的で、推定TFV RAMの同化された証拠を提示し、耐性のメカニズムに関する洞察を開発し始めます。方法：PubMedとScopusで系統的な文献検索を実施して、TFV耐性の臨床的、in vitro、およびシリコでの証拠を特定しました。発表された方法を使用して各研究の品質を評価するために、ウイルス学的TFVのブレークスルーに関する元のデータを提示するピアレビュー研究を含めました。TFV耐性に関連して報告されているRAMのリストを生成し、「長リスト」（報告されたすべてのRAM）と「短リスト」（最も堅牢な証拠でサポートされている洗練されたリスト）を開発しました。HBV RTの構造が解決されていないため、HIV逆転写酵素（RT）の結晶構造にマッピングすることにより、潜在的な機能的および構造的結果を評価しました。結果：HBV RTの37の推定TFV RAMの「長リスト」を特定し、酵素活性のサイト内および外部部位を発生し、その一部は相同HIV RT構造にマッピングできます。9つのサイトの「短リスト」は、最も堅牢な証拠によってサポートされています。臨床的に有意な耐性が発生した場合、複数のRAMのスイートのコンテキストにある可能性が最も高くなります。アドヒアランス、ウイルス量、HBEAG状態、HIVの感染、NA投与などの他の要因も、ウイルス血抑制に影響を与える可能性があります。結論：TVFに対する感受性を低下させる可能性のある多型の新たな証拠があります。ただし、ウイルスシーケンスと治療結果の間の良好な相関関係は現在不足しています。個々の治療と公衆衛生アプローチを最適化するには、さらなる研究が不可欠です。

Background: Tenofovir (TFV) is a widely used treatment for chronic hepatitis B virus (HBV) infection. There is a high genetic barrier to the selection of TFV resistance-associated mutations (RAMs), but the distribution and clinical significance of TFV RAMs are not well understood. We here present assimilated evidence for putative TFV RAMs with the aims of cataloguing and characterising mutations that have been reported, and starting to develop insights into mechanisms of resistance. Methods: We carried out a systematic literature search in PubMed and Scopus to identify clinical, in vitro and in silico evidence of TFV resistance. We included peer-reviewed studies presenting original data regarding virological TFV breakthrough, using published methods to assess the quality of each study. We generated a list of RAMs that have been reported in association with TFV resistance, developing a 'long-list' (all reported RAMs) and a 'short-list' (a refined list supported by the most robust evidence). We assessed the potential functional and structural consequences by mapping onto the crystal structure for HIV reverse transcriptase (RT), as the structure of HBV RT has not been solved. Results: We identified a 'long-list' of 37 putative TFV RAMs in HBV RT, occurring within and outside sites of enzyme activity, some of which can be mapped onto a homologous HIV RT structure. A 'short-list' of nine sites are supported by the most robust evidence. If clinically significant resistance arises, it is most likely to be in the context of suites of multiple RAMs. Other factors including adherence, viral load, HBeAg status, HIV coinfection and NA dosage may also influence viraemic suppression. Conclusion: There is emerging evidence for polymorphisms that may reduce susceptibility to TVF. However, good correlation between viral sequence and treatment outcomes is currently lacking; further studies are essential to optimise individual treatment and public health approaches.