断食およびFRBのヒトの十二指腸液：特性評価、薬物溶解度、およびシミュレートされた液体との比較、およびヒトの生物学的能力

低溶解性薬物の腸吸収の正確なin vivo予測では、生理学的に関連する溶解媒体における溶解度を知る必要があります。吸引されたヒト腸液（HIF）はゴールドスタンダードであり、その後、断食およびFRB状態（FASSIF/FESSIF）にシミュレートされた腸のHIFが続きます。ただし、現在のHIF特性評価データはさまざまであり、HIFの薬物溶解度を予測するためのFASSIFとFESSIFの精度に関する論争もあります。この研究の目的は、pH、緩衝能、浸透圧、表面張力、タンパク質、リン脂質、胆汁塩分含有量に関して、16人の人間のボランティアからの断食およびFRBの州十二指腸HIFを特徴付けることを目的としています。断食およびFRBのHIFサンプルをさらに使用して、17の代表的な低溶解性小分子薬の平衡溶解度を調査しました。そのうち6つは機密産業化合物であり、化学的多様性に関して11が知られ、特徴付けられました。これらの溶解度値は、断食およびFED州のHIF、FASSIF、およびFESSIFの報告された溶解度値、および両方の州のヒトの生物学的能力と比較されました。HIF組成は、以前に報告された値と現在のFASSIFおよびFESSIF組成によく対応していました。HIF（断食状態とFRB状態の両方）の薬物溶解度値も、HIFの報告された溶解度データ、およびシミュレートされたFASSIFおよびFESSIFと同様によく一致していました。これは、近位小腸のin vivo条件が、組成と薬物平衡溶解度の両方でシミュレートされた腸液によってよく表されていることを示しています。しかし、FRBとHIFの断食状態での薬物溶解度の増加は、いずれの州でも口腔投与後の同じ薬物のヒトの生物学的利用能の変化と相関していませんでした。

Accurate in vivo predictions of intestinal absorption of low solubility drugs require knowing their solubility in physiologically relevant dissolution media. Aspirated human intestinal fluids (HIF) are the gold standard, followed by simulated intestinal HIF in the fasted and fed state (FaSSIF/FeSSIF). However, current HIF characterization data vary, and there is also some controversy regarding the accuracy of FaSSIF and FeSSIF for predicting drug solubility in HIF. This study aimed at characterizing fasted and fed state duodenal HIF from 16 human volunteers with respect to pH, buffer capacity, osmolarity, surface tension, as well as protein, phospholipid, and bile salt content. The fasted and fed state HIF samples were further used to investigate the equilibrium solubility of 17 representative low-solubility small-molecule drugs, six of which were confidential industry compounds and 11 were known and characterized regarding chemical diversity. These solubility values were then compared to reported solubility values in fasted and fed state HIF, FaSSIF and FeSSIF, as well as with their human bioavailability for both states. The HIF compositions corresponded well to previously reported values and current FaSSIF and FeSSIF compositions. The drug solubility values in HIF (both fasted and fed states) were also well in line with reported solubility data for HIF, as well as simulated FaSSIF and FeSSIF. This indicates that the in vivo conditions in the proximal small intestine are well represented by simulated intestinal fluids in both composition and drug equilibrium solubility. However, increased drug solubility in the fed vs. fasted states in HIF did not correlate with the human bioavailability changes of the same drugs following oral administration in either state.