小児TP53-およびRASで変異したShh-Medulloblastomaのペリリルアルコール：in vitroおよびin vivo翻訳前臨床研究

目的：ペリリルアルコール（POH）の吸入は、最近、調査の有望な抗骨腫戦略として登場しました。しかし、特に小児環境では、他の脳腫瘍の治療可能性にはほとんど注意が払われていません。 方法：POHの効果は、Ras（ONS-76）の活性化またはTP53変異（DAOYおよびUW402）を伴うSHHバリアントに属する髄芽腫細胞モデルで、増殖と浸潤アッセイを使用して調査されました。メトトレキサート、チオテパ、または電離放射線との相互作用も評価されました。皮下腫瘍を保持するマウスは、腹腔内注射で治療されました。あるいは、頭蓋内腫瘍を持つ動物は、鼻腔内POH単独にさらされるか、放射線と組み合わされました。腫瘍の成長は、生物発光によって測定されました。鼻腔に対する細胞毒性の分析も実施され、脳、肺、および血漿中のPOHの存在をクロマトグラフィー/質量分析により調査しました。 結果：POHは細胞の増殖とコロニー形成を減少させ、目立った死を伴いましたが、侵襲的能力はNRAS変異細胞株でのみ影響を受けました。中央値ドラッグ効果分析は、メトトレキサートと相乗的な組み合わせを示しました。それ以外の場合、Pohは合理的な放射線感覚剤であることを示しました。in vivoでは、腹腔内注射は腫瘍量を大幅に減少させました。しかし、その吸入は矯正腫瘍に影響を与えず、単独でも脳上照射も続きませんでした。鼻腔上皮は重要でない変化を示しましたが、POHまたはその代謝物の痕跡は組織サンプルでは検出されませんでした。 結論：POHは、堅牢なin vitro抗メドラブラストーマ効果を示し、細胞株を他の従来の治療薬に感作し、腹腔内投与時に腫瘍の体積を減らします。それにもかかわらず、吸入による有効性をよりよく特徴付けるには、送達装置や薬物製剤のさらなる改善が必要です。

PURPOSE: Inhalation of perillyl alcohol (POH) recently emerged as an investigational promising antiglioma strategy. However, little attention has been paid to its therapeutic potential for other brain tumors, especially in the pediatric setting. METHODS: The effects of POH were explored in medulloblastoma cell models belonging to the SHH variant with activation of RAS (ONS-76) or with TP53 mutations (DAOY and UW402), by means of proliferation and invasion assays. Interactions with methotrexate, thiotepa, or ionizing radiation were also assessed. Mice bearing subcutaneous tumors were treated with intraperitoneal injections. Alternatively, animals with intracranial tumors were exposed to intranasal POH alone or combined with radiation. Tumor growth was measured by bioluminescence. Analyses of cytotoxicity to the nasal cavity were also performed, and the presence of POH in the brain, lungs, and plasma was surveyed through chromatography/mass spectrometry. RESULTS: POH decreased cell proliferation and colony formation, with conspicuous death, though the invasive capacity was only affected in the NRAS-mutated cell line. Median-drug effect analysis displayed synergistic combinations with methotrexate. Otherwise, POH showed to be a reasonable radiosensitizer. In vivo, intraperitoneal injection significantly decreased tumor volume. However, its inhalation did not affect orthotopic tumors, neither alone or followed by cranial irradiation. Nasal cavity epithelium showed unimportant alterations, though, no traces of POH or its metabolites were detected in tissue samples. CONCLUSION: POH presents robust in vitro antimedulloblastoma effects and sensitizes cell lines to other conventional therapeutics, reducing tumor volume when administered intraperitoneally. Nevertheless, further improvement of delivery devices and/or drug formulations are needed to better characterize its effectiveness through inhalation.