ナノモルメラノコルチン-3受容体（MC3R）の発見高スループットの「偏見のない」スクリーニングキャンペーンを介したハイスループットを介して、選択的小分子ピロリジンビス環系グアニジンアゴニスト化合物の発見

中央のメラノコルチン-3およびメラノコルチン-4受容体（MC3R、MC4R）は、体重とエネルギーの恒常性の重要な調節因子です。ここでは、メラノコルチン-4受容体を介したメラノコルチン-3受容体の選択性を伴うクラス中の小分子メラノコルチンアゴニストの発見と特性評価が報告されています。「偏見のない」混合ベースのハイスループットスクリーニングアプローチを介して特定されたこれらのピロリジンビス環型グアニジンの薬理学的評価は、メラノコルチン-3受容体でナノモルアゴニスト活性をもたらしました。テストされた残りのメラノコルチン受容体サブタイプの薬理学的プロファイルは、メラノコルチン-1およびメラノコルチン-5受容体の両方で同様のアゴニスト効力を示し、メラノコルチン-4受容体でのアンタゴニストまたはミクロモルアゴニスト活性を示しました。この小分子のグループは、混合受容体薬理プロファイルを備えたメラノコルチン受容体の化学空間の新しい領域を表しており、これは、調節不全エネルギーバランスの状態を調節するための新規鉛化合物として機能する可能性があります。

The central melanocortin-3 and melanocortin-4 receptors (MC3R, MC4R) are key regulators of body weight and energy homeostasis. Herein, the discovery and characterization of first-in-class small molecule melanocortin agonists with selectivity for the melanocortin-3 receptor over the melanocortin-4 receptor are reported. Identified via "unbiased" mixture-based high-throughput screening approaches, pharmacological evaluation of these pyrrolidine bis-cyclic guanidines resulted in nanomolar agonist activity at the melanocortin-3 receptor. The pharmacological profiles at the remaining melanocortin receptor subtypes tested indicated similar agonist potencies at both the melanocortin-1 and melanocortin-5 receptors and antagonist or micromolar agonist activities at the melanocortin-4 receptor. This group of small molecules represents a new area of chemical space for the melanocortin receptors with mixed receptor pharmacology profiles that may serve as novel lead compounds to modulate states of dysregulated energy balance.