EGFR/VEGFR-2デュアル阻害剤およびアポトーシス誘導剤：設計、合成、抗がん活性、および新しい2-チオキソイミダゾリジン-4one誘導体のドッキング研究

目的：EGFRとVEGFR-2は、腫瘍の成長、血管新生、転移に重要な役割を果たすため、がん管理の有望な標的として浮上しています。2-チオキソイミダゾリジン-4-one誘導体の新規シリーズを合成し、アポトーシス誘導因子およびEGFR/VEGFR-2デュアル阻害剤として評価しました。 主な方法：すべての合成化合物の細胞毒性活性は、MCF-7、HEPG2、およびA549細胞株に対してテストされました。最も有望な細胞毒性化合物の分子機構は、MCF-7細胞株におけるin vitro EGFRおよびVEGFR-2阻害活性を含む一連のアッセイを介して調査されました。さらに、P53、BAX、BCL-2、カスパーゼ7、9、および細胞周期分析のレベルをMCF-7細胞株で評価して、アポトーシス活性をよりよく理解しました。EGFRおよびVEGFR-2活性部位を使用したこれらの化合物の結合パターンを予測するために、分子ドッキング研究を実施しました。最後に、シリコのアドバンスと薬物のリンク性プロファイリングが計算されました。 重要な調査結果：化合物6および8aは、3つのテストされた細胞株に対して、ソラフェニブおよびエルロチニブと比較して優れた細胞毒性活性を示しました。同様に、6および8aは、参照化合物と比較して、より優れたEGFRおよびVEGFR-2阻害活性を示しました。後の効果は、ドッキング研究によってさらにサポートされました。さらに、これらの化合物は、P53、カスパーゼ-7レベル、およびBAX/BCL-2比の増加とともに、G2/M相でのPRE-G1相と細胞周期停止での細胞蓄積によって明らかなように、強力なアポトーシス活性を示しました。最後に、合成された化合物には、許容される薬物の類似性があります。 重要性：化合物6および8aは、明らかなアポトーシス活性を有する強力な二重EGFR/VEGFR-2阻害剤として作用します。

AIMS: EGFR and VEGFR-2 have emerged as promising targets for cancer management as they play a crucial role in tumor growth, angiogenesis and metastasis. A novel series of 2-thioxoimidazolidin-4-one derivatives were synthesized and evaluated as apoptotic inducers and EGFR/VEGFR-2 dual inhibitors. MAIN METHODS: The cytotoxic activities of all synthesized compounds were tested against MCF-7, HepG2 and A549 cell lines. The molecular mechanism of the most promising cytotoxic compounds was investigated via a series of assays including in vitro EGFR and VEGFR-2 inhibitory activity in MCF-7 cell line. Additionally, levels of p53, Bax, Bcl-2, caspase 7, 9 as well as cell cycle analysis were assessed in MCF-7 cell line to gain better understanding of their apoptotic activity. Molecular docking study was carried out to predict binding pattern of these compounds with EGFR and VEGFR-2 active sites. Finally, in silico ADME and drug-likeness profiling were calculated. KEY FINDINGS: Compounds 6 and 8a exhibited superior cytotoxic activity compared to sorafenib and erlotinib, against the three tested cell lines. In the same context, 6 and 8a showed better EGFR and VEGFR-2 inhibitory activity compared to the reference compounds. The later effect was further supported by the docking study. Furthermore, these compounds displayed potent apoptotic activity as evident by cell accumulation at pre-G1 phase and cell cycle arrest at G2/M phase together with increased p53, caspae-7 and caspase-9 levels and Bax/Bcl-2 ratio. Finally, synthesized compounds have acceptable drug likeness. SIGNIFICANCE: Compounds 6 and 8a act as potent dual EGFR/VEGFR-2 inhibitors with evident apoptotic activity.