線維芽細胞におけるEngrailed-1の活性化を防ぐと、瘢痕なしに創傷再生が生じます

皮膚の瘢痕は、成人の創傷治癒の最終結果であり、組織の形と機能に有害です。Engrailed-1系統陽性線維芽細胞（EPFS）は瘢痕で機能することが知られていますが、Engrailed-1系統陰性線維芽細胞（ENF）は不十分な特性を維持しています。細胞移植とトランスジェニックマウスモデルを使用して、成人の創傷治癒中にengrailed-1発現を活性化することにより、出生後由来EPFSを生成する真皮ENF亜集団を特定しました。基質メカニクスに対するENF応答を研究することにより、機械的張力が標準的な機械伝導導入シグナル伝達を介してEngrailed-1の活性化を駆動することがわかりました。最後に、Verteporfin、Yes関連タンパク質（YAP）の阻害剤、または線維芽細胞特異的トランスジェニックYAPノックアウトのいずれかを使用したメカノトランス導入シグナル伝達は、Engrailed-1の活性化を防ぎ、ENFによる創傷再生を促進することを示しました。および機械的強度。この発見は、出生後の創傷治癒には2つの結果があることを示唆しています。線維性応答（EPF媒介）と再生反応（ENF媒介）です。

Skin scarring, the end result of adult wound healing, is detrimental to tissue form and function. Engrailed-1 lineage-positive fibroblasts (EPFs) are known to function in scarring, but Engrailed-1 lineage-negative fibroblasts (ENFs) remain poorly characterized. Using cell transplantation and transgenic mouse models, we identified a dermal ENF subpopulation that gives rise to postnatally derived EPFs by activating Engrailed-1 expression during adult wound healing. By studying ENF responses to substrate mechanics, we found that mechanical tension drives Engrailed-1 activation via canonical mechanotransduction signaling. Finally, we showed that blocking mechanotransduction signaling with either verteporfin, an inhibitor of Yes-associated protein (YAP), or fibroblast-specific transgenic YAP knockout prevents Engrailed-1 activation and promotes wound regeneration by ENFs, with recovery of skin appendages, ultrastructure, and mechanical strength. This finding suggests that there are two possible outcomes to postnatal wound healing: a fibrotic response (EPF-mediated) and a regenerative response (ENF-mediated).