BET阻害剤は、ヒトミクログリアのHMC3細胞株における炎症反応と細胞移動を減衰させます

一次免疫細胞として作用する脳の居住マクロファージであるミクログリアは、自然免疫および神経炎症性病理に不可欠な役割を果たします。ミクログリア細胞は、感染および炎症/損傷に応じて急速に活性化され、炎症性遺伝子の発現とサイトカインの分泌に関連しています。ブロモドメインと末端外（BET）阻害剤JQ1は、炎症を軽減するエピジェネティック剤であることが示されています。この研究では、JQ1の抗炎症および抗移行機能の根底にあるメカニズムと、RNA-sakesecing（RNA-seq）を使用したリポ多糖（LPS）活性化ヒトミクログリアクローン3（HMC3）細胞のJQ1が標的とする遺伝子を調査しました。。HMC3細胞での差次的に発現した遺伝子分析からJQ1処理を伴う炎症関連遺伝子（ケモカイン、サイトカイン、およびインターフェロン刺激遺伝子）と移動関連遺伝子のパターンを分析しました。LPS誘発IRF1は、炎症関連および移動関連の遺伝子を直接調節し、JQ1がIRF1とその標的遺伝子を有意に減少させることがわかりました。さらに、IRF1減衰は標的遺伝子を著しくダウンレギュレートし、ミクログリアの移動を阻害しました。私たちのデータは、BET阻害剤JQ1が、ヒトミクログリアにおけるLPS誘導IRF1の調節を通じて炎症反応と移動を調節できることを示唆しています。

Microglia, resident macrophages of the brain that act as primary immune cells, play essential roles in innate immunity and neuroinflammatory pathologies. Microglial cells are rapidly activated in response to infection and inflammation/injury, associated with the expression of proinflammatory genes and secretion of cytokines. The bromodomain and extra-terminal (BET) inhibitor JQ1 has been shown to be an epigenetic agent that reduces inflammation. In this study, we investigated the mechanisms underlying the anti-inflammatory and anti-migratory functions of JQ1 and the genes targeted by JQ1 in lipopolysaccharide (LPS)-activated human microglial clone 3 (HMC3) cells using RNA-sequencing (RNA-seq). We analyzed the pattern of inflammation-related genes (chemokines, cytokines, and interferon-stimulated genes) and migration-related genes with JQ1 treatment from differentially expressed genes analysis in HMC3 cells. We found that LPS-induced IRF1 directly regulated inflammation- and migration-related genes and that JQ1 significantly reduced IRF1 and its target genes. Additionally, IRF1 attenuation significantly downregulated target genes and inhibited microglial migration. Our data suggest that the BET inhibitor JQ1 can modulate the inflammatory response and migration through the regulation of LPS-induced IRF1 in human microglia.