ポリマーキャリアにおける結晶薬の溶解温度：薬物負荷が低いポサコナゾール - コポビドン系に関するレオロジー調査

ポリマーが豊富なシステムにおける結晶性活性医薬品成分（API）の溶解度を測定することは、溶解度平衡に達するポリマーの粘度が高いため、困難です。この研究では、高分子キャリアの結晶APIの可溶化温度を決定するレオロジー的アプローチが開発されました。この方法を検証するために、比較的低いAPI負荷（25 wt％）を持つ結晶性ポサコナゾールとコポビドンのモデル物理混合物を利用しました。第一に、従来の微分走査熱量測定（DSC）とレオロジー温度ランプの比較を実施して、レオロジー法がよりよく知られているDSC技術と同様に融点うつ病の挙動をキャプチャできることを示すことを示しました。第二に、結晶性ポサコナゾールのコポビドン担体への溶解プロセスをさらに理解し、溶解温度を正確に測定するために、レオロジー温度掃引に基づいて選択されたさまざまな温度で一連の等温レオロジー時間掃引が実行されました。溶解したAPI分子はポリマーキャリアに可塑化効果を与えたため、APIポリマーシステムの複雑な粘度は時間とともに徐々に減少し、指数関数的減衰関数とよく相関しました。さらに、適用された温度に依存して、API-Polymerシステムは最終的に異なる時間枠内で異なる平衡状態（複雑な粘度）を達成しました。さまざまな温度で得られた時間定数がアレニウス方程式に適合し、混合プロセスの活性化エネルギーの決定を可能にしました。結果は、処理温度が結晶APIの融点より下の臨界点を超えると、APIポリマーの可溶化プロセスが表面支配分散メカニズムから分子レベルの可溶化モードに切り替え、有意に増加した活性化エネルギーによって現れたことを示しています。私たちの知る限り、現在開発されたレオロジーアプローチは、ポリマーが豊富なシステムにおける結晶薬の可溶化温度の最初の成功した測定でした。

Measuring the solubility of a crystalline active pharmaceutical ingredient (API) in a polymer-rich system is challenging due to the high viscosity of the polymer which kinetically impedes reaching the solubility equilibrium. In this study, a rheological approach of determining the solubilizing temperature of a crystalline API in a polymeric carrier has been developed. To validate the method, a model physical mixture of crystalline posaconazole and copovidone with a relatively low API load (25 wt%) was utilized. First, a comparison between conventional differential scanning calorimetry (DSC) and a rheological temperature ramp was conducted to illustrate that the rheological method could capture the melting point depression behavior similarly to the more well-known DSC technique. Second, to further understand the dissolution process of the crystalline posaconazole into the copovidone carrier and precisely measure the solubilizing temperature, a series of isothermal rheological time sweeps were carried out at various temperatures selected based on the rheological temperature sweep. Because the dissolved API molecule imparted a plasticizing effect to the polymeric carrier, the complex viscosity of the API-polymer system decreased gradually over time and correlated well to an exponential decay function. Moreover, dependent on the applied temperature, the API-polymer system eventually accomplished distinct equilibrium states (complex viscosities) within different time frames. The obtained time constants at different temperatures were fitted to the Arrhenius equation, allowing the determination of the activation energy of the mixing process. The results indicated that once the processing temperature exceeded a critical point below the melting point of the crystalline API, the API-polymer solubilization process switched from a surface dominated dispersive mechanism to a molecular-level solubilization mode, manifested by the significantly increased activation energy. To the best of our knowledge, the currently developed rheological approach was the first successful measurement of the solubilizing temperature of a crystalline drug in a polymer-rich system.