肺結核の迅速なクリアランスのための細胞外マトリックスにインスパイアされた吸入可能なエアロゲル

結核（TB）は、単一の感染性因子からの主要な死因であり続けており、多剤耐性結核（MDR-TB）の拡大を制限することは、今では緊急の世界的な健康の優先事項です。この疾患の持続に不可欠なのは、肺マクロファージに感染して生存と増殖のために細胞ニッチを作成することにより、宿主防御を回避するマイコバクテリウム結核（MTB）の能力です。これは、従来の抗生物質とは異なるメカニズムを介して作用する新しい治療戦略の開発を促し、したがって、感染した宿主マクロファージのPersister MTB細胞を効率的に殺すことができると同時にMDR細菌に対して効果的です。ここでは、MTB病原体とTB感染マクロファージの代謝脆弱性を活用して、重度の抗鉄療法のための相乗的なペプチド - 抗生物質結合の優先送達を可能にするように設計された、新しいクラスのゲル様微粒子エアロゾル、または「エアロゲル」を報告します。これは、de novo設計の抗TBペプチドと細胞外マトリックス（ECM）由来多糖、ヒアルロン酸（HA）の超分子アセンブリを介してエアロゲルを配合することによって達成されます。重要なことに、HAは組織の浸潤と増殖中のMTB細胞の栄養源として機能し、結核感染中に肺マクロファージで高度に発現するCD44受容体によって認識されています。病原体標的のためにこの代謝基質を利用することにより、Ha aerogelsは、薬物感受性および薬物耐性の両方のマイコバクテリアの両方を熱心に結合して殺すことが示され、一方、in vitroおよびin vivoでMTBの患者をクリアするために効率的にマクロファージ宿主細胞に内在化されます。この多面的な生物活性は、肺MDR-TBを迅速に除去するために、新しい生体材料対応治療を開発できる汎用性の高い吸入可能なプラットフォームとしてエアロゲルが機能する可能性があることを示唆しています。

Tuberculosis (TB) remains a leading cause of death from a single infectious agent, and limiting the spread of multidrug-resistant TB (MDR-TB) is now an urgent global health priority. Essential to the persistence of this disease is the ability of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) to circumvent host defenses by infecting lung macrophages to create a cellular niche for its survival and proliferation. This has urged the development of new therapeutic strategies that act through mechanisms distinct from conventional antibiotics, and thus are effective against MDR bacteria, while being able to efficiently kill persister Mtb cells in infected host macrophages. Here, we report a new class of gel-like microparticle aerosols, or 'aerogels', designed to exploit metabolic vulnerabilities of Mtb pathogens and TB-infected macrophages to enable preferential delivery of synergistic peptide-antibiotic combinations for potent and rapid antitubercular therapy. This is achieved by formulating aerogels through the supramolecular assembly of a de novo designed anti-TB peptide and the extracellular matrix (ECM)-derived polysaccharide, hyaluronic acid (HA). Importantly, HA serves as a nutrient source for Mtb cells during tissue invasion and proliferation, and is recognized by CD44 receptors highly expressed on lung macrophages during TB infection. By exploiting this metabolic substrate for pathogen targeting, HA aerogels are shown to avidly bind and kill both drug-sensitive and drug-resistant mycobacteria, while being efficiently internalized into macrophage host cells in vitro and in vivo to clear Mtb persisters. This multifaceted bioactivity suggests aerogels may serve as a versatile inhalable platform upon which novel biomaterials-enabled therapeutics can be developed to rapidly clear pulmonary MDR-TB.