シスプラチンによる親およびCD44+CD24-ソートされたMDA-MB-231細胞の細胞および癌幹細胞関連の推定遺伝子発現の調節

Triple陰性乳がん（TNBC）は、転移と癌の再発のリスクが高いことを促進する攻撃的な乳がんサブタイプです。シスプラチンは、TNBCを治療するための潜在的な抗がん剤の1つです。ただし、シスプラチン耐性の発生は、完全に根絶するTNBCの課題の1つであり続けています。癌幹細胞（CSC）の存在は、シスプラチン耐性の発生に寄与する要因の1つとして提案されています。この研究では、細胞特性を特徴付け、TNBC細胞株を使用してCSCに関連するシスプラチン耐性に関与する対応する推定標的遺伝子を明らかにすることを目的としました（MDA-MB-231）。CSC様細胞は親細胞から分離され、CSC様細胞に対するシスプラチンの治療効果は、細胞特性化バイオアッセイを介して親細胞の治療効果と比較されました。次に、各亜集団の細胞mRNAの発現を研究するためにPCRアレイを実施しました。処理された親細胞と比較して、処理されたCSCは、マンモスフェア形成能力が高いため、後期アポトーシス/壊死およびG2/M相の細胞停止のより低いイベントを示しました。さらに、ハリネズミの経路と相関する推定標的遺伝子の明確なセットと血管新生は、シスプラチン治療後のCSC様細胞でのみ調節不全になりました。これは、乳癌における化学療法耐性と自己再現性の調節に密接に関連していました。要約すると、細胞と遺伝子の発現研究の両方が、親細胞と比較してCSC様細胞におけるシスプラチンの細胞毒性を減衰させることを示唆しています。CSCでシスプラチンによって誘導される調節不全推定標的遺伝子の役割を理解することは、シスプラチン耐性乳がんの治療標的の潜在的な発達に役立つ可能性があります。

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive breast cancer subtype that promotes a higher risk of metastasis and cancer reoccurrence. Cisplatin is one of the potential anticancer drugs for treating TNBC. However, the occurrence of cisplatin resistance still remains one of the challenges in fully eradicating TNBC. The presence of cancer stem cells (CSCs) has been proposed as one of the factors contributing to the development of cisplatin resistance. In this study, we aimed to characterize the cellular properties and reveal the corresponding putative target genes involved in cisplatin resistance associated with CSCs using the TNBC cell line (MDA-MB-231). CSC-like cells were isolated from parental cells and the therapeutic effect of cisplatin on CSC-like cells was compared to that of the parental cells via cell characterization bioassays. A PCR array was then conducted to study the expression of cellular mRNA for each subpopulation. As compared to treated parental cells, treated CSCs displayed lower events of late apoptosis/necrosis and G2/M phase cell arrest, with higher mammosphere formation capacity. Furthermore, a distinct set of putative target genes correlated to the Hedgehog pathway and angiogenesis were dysregulated solely in CSC-like cells after cisplatin treatment, which were closely related to the regulation of chemoresistance and self-renewability in breast cancer. In summary, both cellular and gene expression studies suggest the attenuated cytotoxicity of cisplatin in CSC-like cells as compared to parental cells. Understanding the role of dysregulated putative target genes induced by cisplatin in CSCs may aid in the potential development of therapeutic targets for cisplatin-resistant breast cancer.