コリバクチン産生大腸菌は、慢性炎症関連のマウスモデルで浸潤性癌の形成を誘発します

背景：大腸菌大腸菌は、結腸直腸癌（CRC）患者の結腸粘膜に異常にコロニーを植え付けます。以前、腸上皮細胞（IECS）におけるオートファジーの欠乏が、APCMIN/+マウスのCOPEC誘導結腸直腸発がんを促進することを示しました。ここでは、遺伝的感受性または発がん物質の使用を欠くマウスモデルでCopecが腫瘍形成を引き起こすかどうかをテストしました。 方法：IECS（ATG16L1ΔIC）または野生型マウス（ATG16L1FLOX/FLOX）にオートファジー欠乏症のマウスを、COPEC 11G5株またはコリバクチンを生成できない変異体11G5ΔClBQに感染し、DSS治療の12サイクルを供給して12サイクルのDSS治療を受けます。慢性大腸炎。マウスコロンは、DNA損傷マーカーの組織学的評価、免疫組織化学的および免疫ブロット分析に使用されました。結果：11G5または11G5ΔCLBQ感染は、臨床的および組織学的炎症スコアを増加させ、これらはIEC特異的オートファジー欠乏によってさらに強化されました。11G5ΔClbq感染ではなく11G5感染は、浸潤性癌の形成を引き起こし、これはオートファジー欠乏によってさらに増加しました。浸潤性癌の増加は、DNA損傷の強化と相関し、炎症とは無関係でした。結論：COPECは、遺伝的感受性と発がん性物質を欠くCRCマウスモデルで結腸直腸発がんを誘発します。この研究は、（i）CRC開発のドライバーとしてのCopecの役割、および（ii）Copecの発がん特性を阻害する際のオートファジーの役割を強調しています。

BACKGROUND: Escherichia coli producing the genotoxin colibactin (CoPEC or colibactin-producing E. coli) abnormally colonize the colonic mucosa of colorectal cancer (CRC) patients. We previously showed that deficiency of autophagy in intestinal epithelial cells (IECs) enhances CoPEC-induced colorectal carcinogenesis in ApcMin/+ mice. Here, we tested if CoPEC trigger tumorigenesis in a mouse model lacking genetic susceptibility or the use of carcinogen. METHODS: Mice with autophagy deficiency in IECs (Atg16l1∆IEC) or wild-type mice (Atg16l1flox/flox) were infected with the CoPEC 11G5 strain or the mutant 11G5∆clbQ incapable of producing colibactin and subjected to 12 cycles of DSS treatment to induce chronic colitis. Mouse colons were used for histological assessment, immunohistochemical and immunoblot analyses for DNA damage marker. Results: 11G5 or 11G5∆clbQ infection increased clinical and histological inflammation scores, and these were further enhanced by IEC-specific autophagy deficiency. 11G5 infection, but not 11G5∆clbQ infection, triggered the formation of invasive carcinomas, and this was further increased by autophagy deficiency. The increase in invasive carcinomas was correlated with enhanced DNA damage and independent of inflammation. Conclusions: CoPEC induce colorectal carcinogenesis in a CRC mouse model lacking genetic susceptibility and carcinogen. This work highlights the role of (i) CoPEC as a driver of CRC development, and (ii) autophagy in inhibiting the carcinogenic properties of CoPEC.