ヒトIL-21受容体欠乏のゲノムスペクトルと表現型の不均一性

IL21Rのバイアレン性不活性化変異は、クリプトスポリジウム感染症によってしばしば複雑になる免疫不全の組み合わせを引き起こします。8人のIL-21R欠損患者が以前に報告されていますが、自然経過、疾患の免疫特性、および造血幹細胞移植（HSCT）に対する反応は、包括的に調べられていない。私たちの研究では、EXOMEまたはNGSパネルシーケンスによって特定された5人の新規患者を含む5つの新規患者を含む、世界中の7つのセンターの8つの家族からIL-21R欠乏症の13人の患者の臨床履歴を収集しました。IL21Rの8つのユニークな変異が、2つの新規突然変異を含むこれらの患者で同定されました。疾患発症時の年齢の中央値は2.5歳（0.5〜7歳）でした。主な臨床症状は、細菌（84.6％）、真菌（46.2％）、およびウイルス（38.5％）感染症でした。クリプトスポリジウム症関連胆管炎（46.2％）;および喘息（23.1％）。炎症性皮膚疾患（15.3％）と再発性アナフィラキシー（7.9％）は、この免疫不全の新規表現型を構成します。ほとんどの患者は、低ガンマグロブリン血症を示し、記憶B細胞の割合を減らし、T濾胞ヘルパー細胞、MAIT細胞、および末期分化したNK細胞を循環させました。ただし、IGEレベルは、IL-21R欠損患者の50％で上昇しました。HSCT後の全生存（6人の患者、平均追跡1。8年）は33.3％であり、既存の臓器損傷は陰性予後因子を構成しました。非移植患者の死亡率（n = 7）は57.1％でした。これまでのIL-21R欠損患者の最大コホートの詳細な分析は、これらの患者の詳細な臨床的、免疫学的、免疫表現型特徴を提供し、それによってリンパ球分化におけるIL-21/IL-21Rシグナル伝達の重要な非責任機能を確立し、体液性免疫と感染に対する宿主の防御、およびIL-21R欠乏による疾患の病因のメカニズム。HSCT後の結果は、以前の慢性感染症と臓器損傷に依存するため、分子診断後の可能な限り早く考慮されるべきです。

Biallelic inactivating mutations in IL21R causes a combined immunodeficiency that is often complicated by cryptosporidium infections. While eight IL-21R-deficient patients have been reported previously, the natural course, immune characteristics of disease, and response to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) remain to be comprehensively examined. In our study, we have collected clinical histories of 13 patients with IL-21R deficiency from eight families across seven centers worldwide, including five novel patients identified by exome or NGS panel sequencing. Eight unique mutations in IL21R were identified in these patients, including two novel mutations. Median age at disease onset was 2.5 years (0.5-7 years). The main clinical manifestations were recurrent bacterial (84.6%), fungal (46.2%), and viral (38.5%) infections; cryptosporidiosis-associated cholangitis (46.2%); and asthma (23.1%). Inflammatory skin diseases (15.3%) and recurrent anaphylaxis (7.9%) constitute novel phenotypes of this combined immunodeficiency. Most patients exhibited hypogammaglobulinemia and reduced proportions of memory B cells, circulating T follicular helper cells, MAIT cells and terminally differentiated NK cells. However, IgE levels were elevated in 50% of IL-21R-deficient patients. Overall survival following HSCT (6 patients, mean follow-up 1.8 year) was 33.3%, with pre-existing organ damage constituting a negative prognostic factor. Mortality of non-transplanted patients (n = 7) was 57.1%. Our detailed analysis of the largest cohort of IL-21R-deficient patients to date provides in-depth clinical, immunological and immunophenotypic features of these patients, thereby establishing critical non-redundant functions of IL-21/IL-21R signaling in lymphocyte differentiation, humoral immunity and host defense against infection, and mechanisms of disease pathogenesis due to IL-21R deficiency. Outcome following HSCT depends on prior chronic infections and organ damage, which should thus be considered as early as possible following molecular diagnosis.