ホスホジエステラーゼ4阻害は、PKAおよびEPAC/AKTエフェクターを活性化し、FOXO因子を阻害することにより、糖尿病ラットの筋肉タンパク質分解を抑制します。

AIM：筋肉萎縮において、サイクリックアデノシン単リン酸（CAMP）シグナル伝達と非選択的ホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤の能力に関する証拠が増えています。PDE4は、骨格筋の主要なcAMP加水分解活性を説明するため、萎縮した筋肉のタンパク質分解におけるPDE4阻害剤による治療の結果について進歩が必要です。我々は、ROLIPRAM（選択的PDE4阻害剤）がcAMP下流エフェクターを活性化し、糖尿病ラットの骨格筋のタンパク質分解系を阻害する可能性があると仮定した。 主な方法：ストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットを2 mg/kgロリプラムで3日間処理しました。ソレウスおよび伸筋筋肉のタンパク質分解機械に属する成分のレベルの変化（EDL）筋肉、およびcAMPエフェクターと同様に調査されました。 重要な調査結果：糖尿病ラットのロリプラムによる治療は、ソレウスとEDLのアトロギン-1とMuRF-1のレベルを低下させ、カルパインとカスパーゼ-3の活性を低下させました。これらの発見は、低いユビキチンコンジュゲートレベルとプロテアソーム活性の低下を部分的に説明しています。筋肉タンパク質分解の阻害は、おそらくcAMPレベルの増加の結果として、フォークヘッドボックスO（FOXO）因子のリン酸化と阻害により発生する可能性があり、その後、PKAおよびAKTエフェクターの活性化が続きます。Aktの活性化は、CAMP（EPAC）によって直接活性化された交換タンパク質のレベルの増加に関連している可能性があります。その結果、ロリプラム治療は糖尿病ラットの筋肉量を節約しました。 重要性：PDE4阻害に関連する抗皮質分解反応は、筋肉の消耗条件の治療のためのPDE4阻害剤の再配置に関する将来の調査をやる気にさせるのに役立つかもしれません。

AIM: There is growing evidence about the ability of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) signaling and nonselective phosphodiesterase (PDE) inhibitors on mitigate muscle atrophy. PDE4 accounts for the major cAMP hydrolyzing activity in skeletal muscles, therefore advances are necessary about the consequences of treatment with PDE4 inhibitors on protein breakdown in atrophied muscles. We postulated that rolipram (selective PDE4 inhibitor) may activate cAMP downstream effectors, inhibiting proteolytic systems in skeletal muscles of diabetic rats. MAIN METHODS: Streptozotocin-induced diabetic rats were treated with 2 mg/kg rolipram for 3 days. Changes in the levels of components belonging to the proteolytic machineries in soleus and extensor digitorum longus (EDL) muscles were investigated, as well as cAMP effectors. KEY FINDINGS: Treatment of diabetic rats with rolipram decreased the levels of atrogin-1 and MuRF-1 in soleus and EDL, and reduced the activities of calpains and caspase-3; these findings partially explains the low ubiquitin conjugates levels and the decreased proteasome activity. The inhibition of muscle proteolysis may be occurring due to phosphorylation and inhibition of forkhead box O (FoxO) factors, probably as a consequence of the increased cAMP levels, followed by the activation of PKA and Akt effectors. Akt activation may be associated with the increased levels of exchange protein directly activated by cAMP (EPAC). As a result, rolipram treatment spared muscle mass in diabetic rats. SIGNIFICANCE: The antiproteolytic responses associated with PDE4 inhibition may be helpful to motivate future investigations about the repositioning of PDE4 inhibitors for the treatment of muscle wasting conditions.