ミエロペルオキシダーゼ活性を感知するための非常に効率的な活性化可能なMRIプローブ

ミエロペルオキシダーゼ（MPO）は、自然免疫の重要な成分ですが、異常に分泌されると組織に損傷を与える可能性があります。MPO活性を報告するために、非常に効率的なMPO活性化不能MRIプローブ（HEMAMP）の新世代を開発しました。Hemampは、BIS-5-HT-GD-DTPA（MPO-GD）と比較してGDの安定性を改善し、有意な細胞毒性を示していません。重要なことに、HEMAMPは、MPO-GD、5HT-DOTA（GD）、および5HT-Dotaga-GDと比較して、MPOによってより効率的に活性化されます。分子ドッキングシミュレーションにより、ヘマンプは水素結合を介して分子内で硬直を増加させ、MPOの活性部位への結合親和性を改善したことが明らかになりました。皮下炎症を伴う動物では、活性化されたヘマンプは、活性化されたMPO-GDと比較して2〜3倍のコントラスト対雑音比（CNR）と、従来のDOTA-GDと比較して4〜10倍高いCNRを示しました。この有効性の増加は、HemampがMPO-GDと比較して3倍低い投与量でMPO阻害に対する同等のシグナルの増加と応答性を示し、潜在的な翻訳候補としてヘマンプをさらに強調した不安定なアテローム性動脈硬化プラークのモデルでさらに確認されました。

Myeloperoxidase (MPO) is a key component of innate immunity but can damage tissues when secreted abnormally. We developed a new generation of a highly efficient MPO-activatable MRI probe (heMAMP) to report MPO activity. heMAMP has improved Gd stability compared to bis-5-HT-Gd-DTPA (MPO-Gd) and demonstrates no significant cytotoxicity. Importantly, heMAMP is more efficiently activated by MPO compared to MPO-Gd, 5HT-DOTA(Gd), and 5HT-DOTAGA-Gd. Molecular docking simulations revealed that heMAMP has increased rigidity via hydrogen bonding intramolecularly and improved binding affinity to the active site of MPO. In animals with subcutaneous inflammation, activated heMAMP showed a 2-3-fold increased contrast-to-noise ratio (CNR) compared to activated MPO-Gd and 4-10 times higher CNR compared to conventional DOTA-Gd. This increased efficacy was further confirmed in a model of unstable atherosclerotic plaque where heMAMP demonstrated a comparable signal increase and responsiveness to MPO inhibition at a 3-fold lower dosage compared to MPO-Gd, further underscoring heMAMP as a potential translational candidate.