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統合失調症の治療における用量占有関係とは対照的に、双極性うつ病の治療における抗精神病薬のドーパミン受容体2（D2R）遮断の最小限のレベルは不明です。アピラミッド以外の副作用を減らすことを目的とした低用量は、緊急のサイクリング、混合、man、不安、および/または精神病症状に対するD2R遮断の治療上の利点を保持する必要性とバランスが取れなければなりません。ただし、D2R遮断を下げることを目的とした用量還元は、併用セロトニン受容体の拮抗作用と抑うつ症状に対するその潜在的な利益を減少させる可能性もあります。ここでは、各エナンチオマーが別の受容体を好むことを発見することにより、D2Rを介した抗精神病薬活性から、5-HT7受容体（5-HT7R）拮抗作用によって駆動される、症状の潜在的な抗うつ剤活性をアミズゥプライドにおける潜在的な抗うつ薬活性を組み合わせる。AramisulPrideは、5-HT7RでEsamisulPrideと比較してより強力でした（それぞれKI 47対1,900 nm）が、D2Rでより強力でした（4.0対140 nm）。我々は、低レベルのD2R遮断で、非人種的比が5-HT7Rを介した抗うつ薬効果をより大きく達成する可能性があると仮定した。D2Rにおけるエサミスルプライドの用量占有関係は、人間のボランティアのポジトロン放出断層撮影（PET）イメージングによって決定されました。別々に、5-HT7Rアンタゴニズムのマーカーとして、急速眼球運動（REM）睡眠の抑制を使用して、アラミズルプリドの用量関係が人間に確立されました。これらの結果は、5-HT7Rを介してアラミ精滑装置の抗うつ薬の利益の可能性を最大化し、D2R関連の脂肪胞体副作用を最小限に抑えながらD2R-R-R-apyramidalの副作用を最小限に抑えるために、アラミスルプライド（Sep-4199）に対する85:15の比率（Sep-4199）の発見につながりました。双極性うつ病に利益をもたらすと予測される媒介効果。SEP-4199の抗うつ薬の有効性は、双極性うつ病の治療に関する概念実証試験で最近確認されました（NCT03543410）。
統合失調症の治療における用量占有関係とは対照的に、双極性うつ病の治療における抗精神病薬のドーパミン受容体2（D2R）遮断の最小限のレベルは不明です。アピラミッド以外の副作用を減らすことを目的とした低用量は、緊急のサイクリング、混合、man、不安、および/または精神病症状に対するD2R遮断の治療上の利点を保持する必要性とバランスが取れなければなりません。ただし、D2R遮断を下げることを目的とした用量還元は、併用セロトニン受容体の拮抗作用と抑うつ症状に対するその潜在的な利益を減少させる可能性もあります。ここでは、各エナンチオマーが別の受容体を好むことを発見することにより、D2Rを介した抗精神病薬活性から、5-HT7受容体（5-HT7R）拮抗作用によって駆動される、症状の潜在的な抗うつ剤活性をアミズゥプライドにおける潜在的な抗うつ薬活性を組み合わせる。AramisulPrideは、5-HT7RでEsamisulPrideと比較してより強力でした（それぞれKI 47対1,900 nm）が、D2Rでより強力でした（4.0対140 nm）。我々は、低レベルのD2R遮断で、非人種的比が5-HT7Rを介した抗うつ薬効果をより大きく達成する可能性があると仮定した。D2Rにおけるエサミスルプライドの用量占有関係は、人間のボランティアのポジトロン放出断層撮影（PET）イメージングによって決定されました。別々に、5-HT7Rアンタゴニズムのマーカーとして、急速眼球運動（REM）睡眠の抑制を使用して、アラミズルプリドの用量関係が人間に確立されました。これらの結果は、5-HT7Rを介してアラミ精滑装置の抗うつ薬の利益の可能性を最大化し、D2R関連の脂肪胞体副作用を最小限に抑えながらD2R-R-R-apyramidalの副作用を最小限に抑えるために、アラミスルプライド（Sep-4199）に対する85:15の比率（Sep-4199）の発見につながりました。双極性うつ病に利益をもたらすと予測される媒介効果。SEP-4199の抗うつ薬の有効性は、双極性うつ病の治療に関する概念実証試験で最近確認されました（NCT03543410）。
In contrast to the dose-occupancy relationship in the treatment of schizophrenia, the minimal effective level of dopamine receptor 2 (D2R) blockade for antipsychotics in the treatment of bipolar depression is unknown. Lower doses aimed at reducing extrapyramidal side effects must be balanced against the need to retain the therapeutic benefit of D2R blockade on emergent cycling, mixed, manic, anxiety, and/or psychotic symptoms. Dose-reductions intended to lower D2R blockade, however, could also decrease concomitant serotonin receptor antagonism and its potential benefit on depressive symptoms. Here, we uncoupled the potential antidepressant activity in amisulpride, driven by 5-HT7 receptor (5-HT7R) antagonism, from the D2R-mediated antipsychotic activity by discovering that each enantiomer favors a different receptor. Aramisulpride was more potent at 5-HT7R relative to esamisulpride (Ki 47 vs. 1,900 nM, respectively), whereas esamisulpride was more potent at D2R (4.0 vs. 140 nM). We hypothesized that a nonracemic ratio might achieve greater 5-HT7R-mediated antidepressant effects at a lower level of D2R blockade. The dose-occupancy relationship of esamisulpride at D2R was determined by positron emission tomography (PET) imaging in human volunteers. Separately the dose-relationship of aramisulpride was established in humans using suppression of rapid eye movement (REM) sleep as a marker of 5-HT7R antagonism. These results led to the discovery of an 85:15 ratio of aramisulpride to esamisulpride (SEP-4199) that maximizes the potential for antidepressant benefit of aramisulpride via 5-HT7R and reduces esamisulpride to minimize D2R-related extrapyramidal side effects while still retaining D2R-mediated effects predicted to provide benefit in bipolar depression. The antidepressant efficacy of SEP-4199 was recently confirmed in a proof-of-concept trial for the treatment of bipolar depression (NCT03543410).
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