腫瘍壊死因子-α（TNF-α）は、JNKシグナル伝達経路の活性化により、結腸直腸癌上皮細胞における食事性発がん誘発DNA損傷を促進します

結腸直腸癌（CRC）は、世界で3番目に多い癌であり、癌死の2番目の主要な原因です。ベンゾ[A]ピレン（BAP）および2-アミノ-1-メチル-6-フェニルイミダゾール[4,5-B]ピリジン（PHIP）は調理済み肉に存在し、CRCの潜在的な危険因子と考えられています。それらの発がん性および変異原性効果には、主にシトクロムP450 1ファミリー酵素（CYP）による代謝活性化が必要です。これらの酵素の発現は、炎症のメディエーターを含むアリール炭化水素受容体（AHR）活性化と腫瘍微小環境によって調節することができます。この研究では、炎症の重要なメディエーターである腫瘍壊死因子-α（TNF-α）が、結腸癌上皮細胞におけるBAPおよびPHIP誘発DNA損傷を調節すると仮定しました。重要なことに、TNF-α単独（0.1-100 pg/ml）がHCT-116細胞でDNA損傷（ミクロヌクレイ形成）を誘導し、BAPまたはPHIPとのTNF-αの共測定がDNA損傷のレベルが高いことが示されることが観察されました。個々の単一治療。TNF-α単独またはBAPまたはPHIPとの組み合わせは、CYP1A1およびCYP1B1（AHRシグナル伝達経路の標的遺伝子）の発現レベルに影響しませんでした。TNF-αによって誘導されるDNA損傷は、野生型細胞と比較してp53ヌルHTC-116細胞で上昇し、TNF-α誘発DNA損傷が機能的p53によって抑制されることを示唆しています。対照的に、P53ステータスはBAPおよびPHIP誘発性微小核頻度に影響を与えませんでした。さらに、JNKおよびNF-κBシグナル伝達経路はTNF-α治療によって活性化されましたが、JNKの阻害のみがTNF-α誘発DNA損傷を有意に減少させました。まとめて、これらの発見は、TNF-α誘発DNA損傷が、結腸癌上皮細胞のAHRおよびNF-κB経路ではなく、JNKシグナル伝達経路に関与することを示唆しています。

Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide and the second leading cause of cancer death. Benzo[a]pyrene (BaP) and 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazol [4,5-b] pyridine (PhIP) present in cooked meat are pro-carcinogens and considered to be potential risk factors for CRC. Their carcinogenic and mutagenic effects require metabolic activation primarily by cytochrome P450 1 family enzymes (CYPs); the expression of these enzymes can be modulated by aryl hydrocarbon receptor (AhR) activation and the tumour microenvironment, involving mediators of inflammation. In this study, we hypothesized that tumour necrosis factor-α (TNF-α), a key mediator of inflammation, modulates BaP- and PhIP-induced DNA damage in colon cancer epithelial cells. Importantly, we observed that TNF-α alone (0.1-100 pg/ml) induced DNA damage (micronuclei formation) in HCT-116 cells and co-treatment of TNF-α with BaP or PhIP showed higher levels of DNA damage compared to the individual single treatments. TNF-α alone or in combination with BaP or PhIP did not affect the expression levels of CYP1A1 and CYP1B1 (target genes of AhR signaling pathways). The DNA damage induced by TNF-α was elevated in p53 null HTC-116 cells compared to wild type cells, suggesting that TNF-α-induced DNA damage is suppressed by functional p53. In contrast, p53 status failed to affect BaP and PhIP induced micronucleus frequency. Furthermore, JNK and NF-κB signaling pathway were activated by TNF-α treatment but only inhibition of JNK significantly reduced TNF-α-induced DNA damage. Collectively, these findings suggest that TNF-α induced DNA damage involves JNK signaling pathway rather than AhR and NF-κB pathways in colon cancer epithelial cells.