BTLAの発現と機能はSLE B細胞で損なわれます

B-およびTリンパ球減衰器（BTLA/CD272）は、T細胞およびB細胞で発現する抑制性チェックポイント分子です。以前の研究では、全身性エリテマトーデス（SLE）の患者におけるT細胞によるBTLAの機能不全が報告されていましたが、さまざまなB細胞異常のある疾患のB細胞での役割については何も知られていません。23人の健康なドナー（HD）および34人のSLE患者からの末梢血単核細胞（PBMC）がBTLAのために染色され、B細胞でのその発現が評価されました。PBMCまたはCD27-IGD+ NAIVE B細胞は、活性化抗BTLA抗体または脾臓チロシンキナーゼ（SYK）の阻害剤とともに刺激し、分化、および活性化マーカーCD71、PD-1、CD86の発現を分析しました。我々の表現型および機能的研究により、抗DSDNA抗体力価（P = 0.0394）およびモノサイテンのSIGLEC-1/CD169発現（P = 0.0196）に関連するSLE患者（P = 0.0017）のCD27-IGD+ナイーブB細胞のBTLA発現の減少が明らかになりました（P = 0.0394）（P = 0.0017）、疾患活動性に関連するタイプIインターフェロンマーカー。BTLAの関与は、他のB細胞活性化経路（CD40、BCR）とは対照的に、正常B細胞のプラスマブラスト（P = 0.0156）およびB細胞記憶誘導（P = 0.0078）を制限するCPG/TLR9活性化を制御することがわかった。これらのBTLA機能は、SLE B細胞で損なわれていました。Sykの阻害は、in vitroでのBTLA活性の効果を模倣することがわかった。したがって、CD27-IGD+抗原およびT細胞およびT細胞の異常なSLE B細胞のBTLA発現と機能の低下は、潜在的な治療原理として将来の研究でテストされるべきSYK阻害によって克服できる可能性があります。

B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA/CD272) is an inhibitory checkpoint molecule expressed on T and B cells. Prior studies reported defective function of BTLA by T cells in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), whereas nothing is known about its role on B cells in SLE, a disease with various B cell abnormalities. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from 23 healthy donors (HD) and 34 SLE patients were stained for BTLA and its expression on B cells was assessed. PBMCs or CD27-IgD+ naive B cells were stimulated together with an activating anti-BTLA antibody or an inhibitor of spleen tyrosine kinase (SYK) and differentiation as well as the expression of activation markers CD71, PD-1 and CD86 were analyzed. Our phenotypic and functional studies revealed reduced BTLA expression on CD27-IgD+ naïve B cells from SLE patients (p=0.0017) related to anti-dsDNA antibody titers (p=0.0394) and SIGLEC-1/CD169 expression on monocytes (p=0.0196), a type I interferon marker related to disease activity. BTLA engagement was found to control CpG/TLR9 activation limiting plasmablast (p=0.0156) and B cell memory induction (p=0.0078) in normal B cells in contrast to other B cell activation pathways (CD40, BCR). These BTLA functions were impaired in SLE B cells. Inhibition of SYK was found to mimic the effects of BTLA activity in vitro. Thus, is it possible that reduced BTLA expression and function of CD27-IgD+ antigen- and T cell-inexperienced SLE B cells could be overcome by SYK inhibition which should be tested in future studies as potential therapeutic principle.