Sox2による食道扁平癌エピゲノムの再プログラミングは、ADAR1依存を促進する

食道扁平上皮癌（ESCCS）は、転写因子Sox2を標的とする染色体3Q増幅の再発性染色体を抱いています。ESCCにおける癌遺伝子としての役割を超えて、Sox2は扁平上皮食道の発生と成体食道前駆細胞の維持に作用します。正常組織と悪性組織のSox2活性を比較するために、正常な食道に及ぶSox2誘発性扁平上皮癌に及ぶ操作されたマウス食道オルガノイドを開発し、Sox2結合をマッピングし、正常から癌への進化を伴うエピジェネティックおよび転写景観をマッピングしました。癌性Sox2は主に正常組織で観察された作用を維持していますが、p53およびp16の不活性化によるSox2過剰発現は、Sox2シストロームのクロマチンのリモデリングと進化を促進します。KLF5を使用すると、発癌性SOX2は新しい結合部位を取得し、STAT3などの癌遺伝子の活性を高めます。さらに、腫遺伝子Sox2は内因性レトロウイルスを活性化し、二本鎖RNAの発現を誘導し、RNA編集酵素ADAR1に依存します1。これらのデータは、ESCCでSox2機能を明らかにし、ターゲット可能な脆弱性を定義します。

Esophageal squamous cell carcinomas (ESCCs) harbor recurrent chromosome 3q amplifications that target the transcription factor SOX2. Beyond its role as an oncogene in ESCC, SOX2 acts in development of the squamous esophagus and maintenance of adult esophageal precursor cells. To compare Sox2 activity in normal and malignant tissue, we developed engineered murine esophageal organoids spanning normal esophagus to Sox2-induced squamous cell carcinoma and mapped Sox2 binding and the epigenetic and transcriptional landscape with evolution from normal to cancer. While oncogenic Sox2 largely maintains actions observed in normal tissue, Sox2 overexpression with p53 and p16 inactivation promotes chromatin remodeling and evolution of the Sox2 cistrome. With Klf5, oncogenic Sox2 acquires new binding sites and enhances activity of oncogenes such as Stat3. Moreover, oncogenic Sox2 activates endogenous retroviruses, inducing expression of double-stranded RNA and dependence on the RNA editing enzyme ADAR1. These data reveal SOX2 functions in ESCC, defining targetable vulnerabilities.