免疫介在性疾患におけるスフィンゴシン-1-リン酸シグナル伝達の標的：多発性硬化症を超えて

スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、5 gタンパク質共役受容体（S1PR1-S1PR5）を関与させることで作用を発揮する生物活性脂質代謝物です。S1P受容体は、リンパ球/造血細胞の人身売買を含むいくつかの細胞および生理学的イベントに関与しています。合成および分解性酵素によって維持されるS1P勾配（組織が少なく、血液が高く）がリンパ球の人身売買を調節します。リンパ球は長生きし（適応免疫に重要です）、何千回も再循環するため、S1P-S1PR経路は免疫媒介疾患の病因に関与しています。S1PR1モジュレーターは、受容体の内在化、その後のユビキチン化、およびプロテアソーム分解につながり、リンパ球をS1P勾配に追跡できず、炎症部位へのアクセスを防ぎます。これらの薬物は、内皮を経皮性移動を阻害することにより、リンパ節からのリンパ球出力をブロックする可能性もあります。S1PRを治療戦略として標的とすることは、最初に多発性硬化症（MS）に採用され、4つのS1Pモジュレーター（Fingolimod、Siponimod、Ozanimod、およびPonesimod）が現在その治療のために承認されています。新しいS1PRモジュレーターはMSの臨床開発中であり、その用途は、炎症性腸疾患（IBD）、関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、および乾癬など、他の免疫媒介疾患を治療するために評価されています。オザニモッドで治療されたCovid-19の患者を対象とした臨床試験が進行中です。オザニモドとエトラシモドは、IBDで有望な結果を示しています。フェーズ2の臨床試験では、Ponesimodは乾癬患者の77％の改善を示しています。CenerimodとAmiselimodは、SLE患者でテストされています。Fingolimod、Etrasimod、およびIMMH001は、RA前臨床研究で有効性を示しています。S1PRモジュレーターに関連する懸念は、白血病、貧血、トランスアミナーゼ上昇、黄斑浮腫、催奇形性、肺障害、感染症、心血管イベントです。さらに、S1PRモジュレーターはさまざまな薬物動態を示します。S1PRモジュレーターに関連付けられた定評のある第1用量イベントは、段階的なアップチュレーションによって軽減できます。結論として、S1Pモジュレーターは、免疫媒介疾患のための新規で有望な治療戦略を表しています。

Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a bioactive lipid metabolite that exerts its actions by engaging 5 G-protein-coupled receptors (S1PR1-S1PR5). S1P receptors are involved in several cellular and physiological events, including lymphocyte/hematopoietic cell trafficking. An S1P gradient (low in tissues, high in blood), maintained by synthetic and degradative enzymes, regulates lymphocyte trafficking. Because lymphocytes live long (which is critical for adaptive immunity) and recirculate thousands of times, the S1P-S1PR pathway is involved in the pathogenesis of immune-mediated diseases. The S1PR1 modulators lead to receptor internalization, subsequent ubiquitination, and proteasome degradation, which renders lymphocytes incapable of following the S1P gradient and prevents their access to inflammation sites. These drugs might also block lymphocyte egress from lymph nodes by inhibiting transendothelial migration. Targeting S1PRs as a therapeutic strategy was first employed for multiple sclerosis (MS), and four S1P modulators (fingolimod, siponimod, ozanimod, and ponesimod) are currently approved for its treatment. New S1PR modulators are under clinical development for MS, and their uses are being evaluated to treat other immune-mediated diseases, including inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), and psoriasis. A clinical trial in patients with COVID-19 treated with ozanimod is ongoing. Ozanimod and etrasimod have shown promising results in IBD; while in phase 2 clinical trials, ponesimod has shown improvement in 77% of the patients with psoriasis. Cenerimod and amiselimod have been tested in SLE patients. Fingolimod, etrasimod, and IMMH001 have shown efficacy in RA preclinical studies. Concerns relating to S1PR modulators are leukopenia, anemia, transaminase elevation, macular edema, teratogenicity, pulmonary disorders, infections, and cardiovascular events. Furthermore, S1PR modulators exhibit different pharmacokinetics; a well-established first-dose event associated with S1PR modulators can be mitigated by gradual up-titration. In conclusion, S1P modulators represent a novel and promising therapeutic strategy for immune-mediated diseases.