2-イミダゾリンによるヒト血清アルブミンへの結合の研究高速アフィニティクロマトグラフィーによるヒト血清アルブミンおよびα1酸糖タンパク質

2-イミダゾリン薬は、高血圧やオピオイド離脱の治療など、さまざまな用途で使用されます。これらの薬物は血清タンパク質に結合し、この結合の全体的なレベルでこのクラスの化合物内で有意なばらつきを持っていることが知られています。しかし、多くの薬物、ヒト血清アルブミン（HSA）およびα1-酸糖タンパク質（AGP）の2つの主要な輸送タンパク質とのこれらの化合物との相互作用に関する特定の情報はほとんどありません。この研究では、25mm×2.1mm i.d.を使用して、2-イミダゾリンによるこれらのタンパク質への結合を調べました。HSAまたはAGPを含む高性能アフィニティマイクロカラム。検査された薬物は、アンタゾリン、クロニジン、デクスメデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、フェントラミン、およびチザニジンであり、これらは広範囲の構造と医薬品用途を表していました。ロフェキシジンの主要な代謝物、n-（2-アミノエチル）-2-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロペナミド（LADP）も調べました。これらすべての2-イミダゾリンは、pH 7.4および37°Cで1.62×102から1.07×104 m-1の範囲の全体的な親和性を持つ、HSAへの弱いから中程度の結合があることがわかった。これらの化合物は、AGPとの強い結合を持ち、グローバルな親和性定数は3.80×102〜1.85×104 m-1の範囲でした。Dexmedetomidine、Lofexidine、またはLADPのエナンチオマーについては、HSAによって立体選択性は観察されませんでした。しかし、AGPはロフェキシジンとLADPに対していくつかの立体選択性を示しましたが、デクスメデトミジンではありませんでした。これらの結果は、循環における2-イミダゾリンとHSA対AGPとの相互作用と、このクラスの化合物内の薬物間でどのように変化するかについてのより良い理解を提供します。

2-Imidazoline drugs are used in a variety of applications, such as the treatment of hypertension and opioid withdrawal. It is known these drugs bind to serum proteins and have significant variations within this class of compounds in the overall level of this binding. However, little specific information is available on the interactions of these compounds with the two major transport proteins for many drugs, human serum albumin (HSA) and alpha1-acid glycoprotein (AGP). This study examined binding by 2-imidazolines to these proteins by using 25 mm × 2.1 mm i.d. high-performance affinity microcolumns that contained HSA or AGP. The drugs that were examined were antazoline, clonidine, dexmedetomidine, lofexidine, moxonidine, phentolamine, and tizanidine, which represented a wide range of structures and pharmaceutical applications. The major metabolite of lofexidine, N-(2-aminoethyl)-2-(2,6-dichlorophenoxy) propenamide (LADP), was also examined. All these 2-imidazolines were found to have weak-to-moderate binding to HSA, with global affinities that ranged from 1.62 × 102 to 1.07 × 104 M-1 at pH 7.4 and 37 °C. These compounds had stronger binding with AGP, with global affinities constants ranging from 3.80 × 102 to 1.85 × 104 M-1. No stereoselectivity was observed by HSA for the enantiomers of dexmedetomidine, lofexidine, or LADP. However, AGP did show some stereoselectivity for lofexidine and LADP but not for dexmedetomidine. These results provide a better understanding of interactions of 2-imidazoline with HSA vs AGP in the circulation and of how this binding can change between drugs within this class of compounds.